154750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenilkarbamidok előállítására
154750 6 dítjuk. A szabad bázis és a sók alakjában levő vegyületek közötti szoros összefüggésekre való tekintettel mindaz, amit a leírásban a szabad bázisokra vonatkozólag mondunk, értelem- és célszerűen adott esetben a sókra is vonatkozr- 5 tatható. A találmány köre kiterjed az eljárás oly kiviteli alakjaira is, amelyek során valamely, az eljárás egyik lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csupán a 10 végtermékig még hátralevő reakciólépéseket folytatjuk le, vagy amelyeknél valamely kiindulóanyagot az adott reakciókörülmények között hozunk létre, vagy só alakjában alkalmazunk. így eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely 15 (VII) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — előnyösen valamely mono-só, pl. mono-hidroklorid alakjában egy szénsavas-dihalogeniddel, előnyösen faszgénnel reagáltatunk. 20 Ennek során közbenső termékként egy (IV) képletű vegyület képződik, amely azután a fentemlített anilinszármazéknak egy második molekulájával reagálva képezi a találmány szerinti karbamid-származékot. 25 A kiindulóanyagként adott esetben felhasználható (VIII) általános képletű parabánsavszármazékok — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — új vegyületek és előállításuk szintén a jelen találmány kö- 30 rébe tartozik. E vegyületeket önmagukban ismert eljárási műveletekkel állíthatjuk elő, pl. a fentebb leírt eljárások ill. kiindulóanyagaik megfelelő módosításával. így eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti 35 (IX) általános képletnek megfelelő vegyületben — ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — az X helyettesítőket az említett guanilhidrazon-csoportokká alakítjuk át, pl. a fentebb említett módszerek alkalmazá- 40 sával. Előállíthatók ezek a vegyületek a találmány szerinti végtermékek közbenső termékeként való alkalmazása útján is, pl. oly módon, hogy egy oly (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fenti meghatározás sze- 45 rintivel egyező, előnyösen valamely di-só alakjában, oxálsavval, előnyösen valamely reakcióképes savszármazék, pl. észter vagy halogenid alakjában, különösen pedig oxalilkloriddal reagáltatunk. 50 A találmány szerinti eljárás egyéb kiindulóanyagai általában ismert vegyületek, vagy ha nem is ismertek, önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. A találmány szerinti eljárás kündulóanyagai- 55 ként előnyösen oly vegyületeket alkalmazunk, amelyekből a fentebb különösen előnyösnek említett végtermékekhez juthatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új ßo vegyületek pl. a szokásos alakú gyógyszerkészítményekké alakított állapotban kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Ezeket a gyógyszerkészítményeket a szabad vegyület vagy só alakjában alkalmazott hatóanyagnak valamely enterális, 55 parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyszer-vivőanyaggal való kombinálása útján állíthatjuk elő. Ilyen vivőanyagként oly anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, mint pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, 'benziilalkoholok, gumi, polialfeiléníglikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszervivőanyagok. A gyógyszerkészítmények pl- tabletta, drazsé, kapszula, végbélkúp, kenőcs, krém, vagy folyékony alakban oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában állíthatók elő. E készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy tompítószereket is tartalmazhatnak. Adhatók ezekhez a gyógyszerkészítményekhez további, gyógyászati szempontból értékes anyagok is. A gyógyszerkészítmények a szokásos módszerekkel állíthatók elő és adagolási egységenkint előnyösen 10'—50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-f okokban értendők. 1. példa: 39,2 g aminoguanidin-hidrogénkarbonáthoz 60 ml vízben hozzáadunk 61,5 ml 6,17 n sósavoldatot. Az így kapott aminoguanidin-hidrokloridoldathoz 29,63 g p,p'-diacetil-difenil-karbamidot, majd ezt követően 20.0 ml dimetilformamidot adunk és az elegyet keverés közben 10 óra hoszszat 80° hőmérsékleten hevítjük olajfürdőben. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, vákuumban fele térfogatra pároljuk toe, majd 150 ml vizet adunk hozzá. Ennek során a lombik tartalma kikristályosodik. A terméket előbb 100 :ml dimetilformamidból 200 ml víz hozzáadásával, majd 100 ml dimetilformamidíból 200 ml etanol hozzáadásával átkristályosítjuk. A kapott kristályok 238—24.2°-on bomlás közben olvadnak; az. így kapott termék a (X) képletű p.p'^diacetil-difenil-karbamid-bisz-guanilhidrazon-hidroklorid-dihidrát. 25 g fenti módon kapott dihidrokloridot 1,5 liter forrásban levő vízbe adunk és tiszta oldódásig keverjük. Ezután az oldatot leszűrjük, jeges vízfürdőben gyorsan lehűtjük 30° hőmérsékletre, majd mielőtt még a dihidroklorid újból kikristályosodnék, egyszerre hozzáadunk 150 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatot. Amorf csapadék válik ki, amely a lehűlés során kikristályosodik, Ezt a csapadékot leszívatással elkülönítjük, és a szívószűrőn előbb vízzel, majd etänollal mossuk. Ily módon kapjuk a p,p'-diacetil-difenilkarbamid-bisz-guanilhidrazont, amely 221—223°•on bomlás közben olvad. 20,42 g (0,05 mól) p,p! -diacetilHdifenilkar>bamid-bisz-guanilhidrazont 250 ml absz. etanolban 3
