154746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tropin étereinek előállítására
154746 8 oldás és hűtés közben történő lúgosítás közben felszabadítjuk az N-izopropilnortropin-metánszulfonábot és a szokásos módon izoláljuk. Ebből 49,5 g-ot feloldunk 100 ml dimetilíormamidban és egy óra alatt kb. 60 C°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 30 g nátriumfenolát 150 ml dimetilformamiddal készült oldatához. További egy órán át keverjük a reakoióelegyet 80 C°-on, a csaknem elméleti termeléssel kiváló nátrium-metánszulfonátot szűrjük, 30 ml tömény sósavval megsavanyítjuk és csaknem szárazra pároljuk. A kapott maradékot az előző példákban leírt módon dolgozzuk fel és a kapott N-izopropil-nortropinfenilétert vákuumban történő kétszeri frakcionálással tisztítjuk. Forrpont 145—146 C°/0,7 mm, gyengén sárga színű olaj, n20 o = 1,5333. Sósavas sója a szokásos módon elkészítve és metanol-éter keverékből kristályosítva 214—215 C°-on olvad. 8. 26,5 gOnmetoxi-tropiirijból a 6. példában leírt módon elkészítjük a 6-metoxi-tropin-:metánszulfonátját. A metánszulfonátot, bomlékonysága miatt, nem tudtuk desztillációval tisztítani, ezért a kapott metánszulfonátot, — súlya 39,0 g volt, — közvetlenül használjuk fel feniléter készítésére. Azonosítására pikrátját készítettük el és ez etanolból átkristályosítva 165—166 C°-on olvad. A kapott 6-metoxi-tropin-metánszulfonát 37,0 grammját oldjuk 100 ml dimetilformamidban és 70 C°-on 25 g nátriumfenolát 200 ml dimetilformamidos oldatához csepegtetjük egy óra alatt. További egy órán át 80 C°-on tartjuk a reakcióelegyet, majd az előzőkben leírt módon dolgozzuk fel. A kétszeri desztillációval tisztított 6-metoxi-tropin-feniléter 0,6 mm nyomáson 140—42 C°-on desztillál át, gyengén sárgás színű olaj. n20 D = 1,5390. A kapott éter bázist alkoholos közegben számított mennyiségű fumársavval fumaráttá alakítjuk át és ezt etanol-éter keverékből kristályosítjuk át. Op.: 185—186 C°. 9. 55 g tropinmetánszulfonátot 250 ml dimétilíormamidban oldunk és hozzáadunk 42,2 g m-krezolból készített nátriumkrezolátot és az egészet 100 C°-on 4 órán át melegítjük. Lehűtés után a csapadékot szűrjük, kevés éterrel mossuk, majd a kapott szűredéket jeges hűtés közben 15 ml 20%-os sósavval magsavanyítjuk. Szárazra történő bepárlás után 150 ml vízben felvesszük, a nem reagált krezolt extrakcióval eltávolítjuk, a kapott vizes oldatot jeges hűtés közben 35 ml 40%-os nátronlúggal meglúgosítjuk, az" olajosan leváló tropin-(3-krezil-)-étert a szokásos módon feldolgozzuk és izoláljuk. Forrpont 120—122 C°, 0,1 mm nyomáson, n2 ° D — = 1,5340. C%== 78,03; H% = 9,88; N% = 5,81, (elm.: 78,31; 9,45; 5,71). Gyengén sárgás színű olaj. A belőle a szokásos módon készített sósavas só alkoholból kristályosítva 275 C°-on olvad, bomlás közben. 10. A tropinH(3,5-dimetil)-ifeniléter előállítására az előző példákban leírt módon járunk el és a kapott éterbázist vákuumban történő desztillációval tisztítottuk. Forrpont 129—134 C°, 0,4 mm nyomáson. Lehűtve azonnal megdermed és benzinből átkristályosítva 85 C°-on olvad. Hidrokloridja alkoholos-éteres közegben elkészítve 274 C°-on bomlással olvad. 11. Az előző példákban leírt módon készítjük 5 el a tropin-4-klórfenilébert, amelynek forrpontja 117—118 C°, 0,08 mm nyomáson és törésmutatója 20 C°-on 1,5565. A kapott tropinéter gyorsan beszilárdul állás közben és így 41—43 C° között olvad. Hidrokloridja a szokásos módon elkészát-10 ve 274 C°-on olvad bomlással. Toxicitás egéren: 101 mg/kg s. c. N%=4,86; Gl% = 12,16 (elm.: 4,86; 12,36). 12. A tropin^(3-trifluormetil-<fenil) éterének előállítására 36,6 g tropin-metánszulfonátot, va-15 lamint 40 g 3-trifluormetil-fenolátot 200 ml dimetilformamidban az előzőkben leírt módon reagáltatunk és dolgozunk fel. A tropin-3-trifluormetil-íeniléter 99—100 C°-on forr, 0,15 mm nyomáson és n20 o = 1,4980. Hidrokloridja a szo-20 kásos módon elkészítve 253 C°-on olvad. Toxicitás egéren: 100 mg/kg s.c. és 100 img/kg i.v. C% = 55,56; H% = 5,98, (elm.: 58,98; 5,95). 13. A tropin-i(2,4-diklórfenil)-éter előállítására 44,0 g tropin-metán-szulfosavésztert 200 ml di-25 metilformamidban 48,0 g 2,4-diklórfenol-nátriummal 4 órán át 100 C°-on melegítünk, ;majd az előző példákban leírt módon feldolgozzuk. A kapott tropin^(2,4-diklórfeniléter) forrpontja 155 C°/0,25 mm, n20 D = 1,5630. Hidrokloridja 30 alkohol-éterből 253 C°-on olvad. 14. Az analóg 3,4-diklórfenil-éter a 13. példában leírt módon állítható elő, azzal a különbségggel, hogy 3,4-diklórfenol-nátriumot használunk. Forrpont: 155—156 C°/0,3 mm, n20 D == 35 =1,5670. Hidrokloridját a szokásos módon készítjük. Op.: 255 C°. 15. 55,0 g tropin-metánszulfosavésztert és 57,9 g pentaklórfenol-nátriumot 4 órán át 100 C°-on melegítünk és előző példákban leírt módszerrel 40 dolgozzuk fel. A tropin-pentáklórfeniléter szilárd anyag, amely acetonból kristályosítva 135— 136 C°-on olvad. Hidrokloridja 255 C°-on bomlással olvad és vízben mérsékelten oldódik. C% = 39,25; H% = 3,40%; N% = 3,23, (elm.: 45 30,47; 3,55; 3,29). 16. 65,7 g troipin-metánszulfosavésztert és 71,4 g 4-klór-3,5-dimetil-fenol-nátriumot 300 ml dimetilformamidban a szokásos módon reagáltatunk. A nem reagált 4-klór-3,5-dimetilfenol el-50 távolítása után, a kapott tropinéter sósavas sójának egy része kiválik. Szűréssel izoláljuk. A bázis kristályos anyag, amely alkohol-benzin keverékből kristályosítva 97 C°-on olvad. A. szokásos módon készített hidroklorid alkoholból át-55 kristályosítva a reakció folyamán kinyerttel együtt 284 C° körül bomlással olvad. C% = = 60,54; H%=7,19; N% = 4,54; Cl% = 11,01, (60,76; 7,33; 4,43; 11,20). •60 17. 3-metil-4-klórfenolból elkészítjük a szokásos módon a fenolátot. Ebből 74,8 g-ot 350 ml dimetilformamidban 77,0 g tropin-metánszulfosavészterrel az előzőkben leírt módon reagáltatunk és dolgozunk fel. A kapott tropin-(4-klór-65 -3-metil-fenil)-éter 145 C° körül forr, 0,2 mm 4
