154746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tropin étereinek előállítására
3 154746 4 jeges hűtés közben 40%-os lúggal pH = 8,5—9 értékre meglúgosítjuk és az olajosan leváló tropinéter bázist oldószeres extrakcióval izoláljuk. Az oldószer elpárologtatása után megkapjuk a nyers tropinéter bázist, amit vákuumdesztillációval tisztítunk. Ezt követően kívánt esetben megfelelő savval sóvá alakítjuk, vagy alkilhalogeniddal kvateriner sóvá. Az ily módon előállított új tropinéterek erős bázisok, savakkal jól kristályosodó sókat képeznek, melyek vízben általában igen jól, vagy jól oldódnak. Sóképzésre felhasználható minden gyógyászati szempontból elfogadható ásványi és organikus sav, mint pl. sósav, kénsav, brómhidrogénsav, salétromsav, stb. az organikus savak köziül pl. p-ítoluolszulfonsav, fumársav, borostyánkősav, stb. Ha a kapott tropinétert kvaterner sóvá kívánjuk alakítani, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy a tropinéter bázis poláros oldószeres, célszerűen acetonos oldatát, feleslegben alkalmazott alacsony szénatomszámú alkilhalogeniddel 100 C° körüli hőmérsékleten zárt csőben reakcióba hozzuk és a szokásos módon izoláljuk. Tropinéterek mind a tudományos, mind a szabadalmi irodalomban csak nagyon kevéssé ismertek, különösen, ha számukat más tropinszármazékokkal vetjük össze. A tropin alkiléterei közül a tropin-metiléter előállítása a 106.492 számú német szabadalomban van leírva. Saját ífizikofeémiai vizsgálataink, valamint a 2,595.405 számú USA szabadalom arra utalnak, hogy az említett német szabadalomban leírt vegyület nem O-metil, hanem N-metil, tehát kvaterner származék. Ezt a vegyület infravörös spektruma alapján egyértelműen igazoljuk. Ezenkívül csak egyetlen olyan vegyületcsalád ismeretes, melyet tropinéterek, alkotnak, de ezek kizárólag a tropin benzilhidril-éterei, illetve a benzhidril egyik, vagy mindkét aromás gyűrűjén különböző szubsztituenseket hordoznak. Ilyen vegyületeket írnak le a 2,595.405, a 2,706.198, a 2,782.1200 számú USA, a 769.282, '824.875 számú angol, az 545.227 sz. belga, az 1,020.634, 11,077.223, és az 1,090.672 sz. német szabadalmak. Ezen szabadalmak szerint még a benzhidriléterek előállítása is lényegesen eltér a jelen találmányban szereplő előállítástól, nevezetesen az említett szabadalmak a tropint, vagy helyettesített származékait benzhidril halogeniddel, vagy helyettesített benzhidril halogeniddel hozzák reakcióba savmegkötőszerek jelenlétében. Jelen találmányban kiemelkedő szerepet játszó tropin^ariléterek esetében ennek az eljárásnak a lényege: a tropin reakciója egy mozgékony halogént tartalmazó partnerrel nem is jöhetne számításba, mert közismert tény, hogy aromás maghoz közvetlenül kötött halogén nem reakcióképes, vagy csak igen erős körülmények között, amit a tropin molekula bomlás nélkül nem viselhetne el. Emellett a tropin-benzhidril étered különleges helyzetet is foglalnak el, mert más mozgékony halogént tartalmazó vegyületek a tropinnal nem éterképződés közben, hanem kvaterner só keletkezése közben reagálnak. Eljárásunk ezek szerint nemcsak azért jelentős, mert a tropinnak, egy szabiciklusos sze-5 kundér alkoholnak az alkánszulfosavas észtereinek alkoholátokkal, illetve fenolátokkal való reakciója eddig nem ismert módszer bázikus éterek, különösen tropinéterek széleskörű és általános használható előállítására, — hanem az így 10 előállított tropinéterek, különösen az ariléterek igen aktív és nem várt farmakológiai tulajdonságokkal tűnnek ki. Így pl. a tropin-ifeniléter igen erős pszidhostiamuáns, tiramin-antagonista, nor-adrenalin potencírozó és „anti-tetrabenazin" 15 hatásokat mutat, Ez a vegyület az egerek spontán motilitását 3—5 mg/kg adagban 2— 2,5-ére fokozza, 3 mg/kg adagban egerekben meggátolja 25—35 mg Tetrabenazin (R) depresszáns és szemhéj lezáró hatását. Kutya- és macskavér-20 nyomáson és ez utóbbinak pislogóhártyáján, valamint kutyaszíven 1,5 mg/kg adagban fokozza 5—io /tg nor-adrenalin és gátolja 0,2—0,5 mg/kg tiramin szimpatilkomimetikius hatásait. Toxikus dózisa a/hatásos dózis tízszerese. A tropin-p-klór-25 feniléter esetében az említett hatások gyengébbek, viszont 5 mg/kg dózisban gátolja a 0,5 mg/kg oxotremorin izomgyengeséget okozó hatását és kifejezetten gátolja az intravénásán adott nikotin letalis hatásait. Toxikus dózisa a S0 hatásos dózisok mintegy ötvenszerese. Ilyen tulajdonságai miatt kilátásosnak mutatkozik a parkinzon-betegség kezelésében. A II. általános képletnek megfelelő kiindulási anyagok, a tropin-alkánszulfosavas-észterek kö-35 zül a tropin metánszulfonátja (Rx = R2 = H és R3 = R 6 = CH 3 ) ismert az irodalomból [J. Am. öhem. Soc. (1958) 80, 4677.] A további tropán szülfosavas észtereket ennek analógiájára állíthatjuk elő. 40 A fenti eljárással kapott tropinéter tercier, vagy kvaterner sókat gyógyászati alkalmazásra megfelelő formában hozhatjuk tabletta, porkeverék, oldat, szuszpenzió, injekció, drazsé, stb. formában. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmé-45 nyéket további aktív adalékanyaggal is kiegészíthetjük. Az eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, kiemelve azonban, hogy a találmányt nemcsak a példákban felsorolt vegyületekre kívánjuk 50 korlátozni. A példákkal kapcsolatban megjegyezzük, hogy a megadott olvadáspontok nincsenek korrigálva és azokat 10°/perc melegítési sebesség mellett állapítottuk meg. A kapott vegyületek szerke-55 zetét csaknem minden, a molekula felépítésében résztvevő elemre vonatkoztatott elementár analízissel, sok esetben kiegészítve a direkt oxigén meghatározással, valamint infravörös spektrummal, a tropin-3-feniléter esetében pedig 60 NMR spektrummal is igazoljuk. Példák: 1. 6,9 g nátriumot feloldunk 200 ml absz. me-65 tanolban és lassan hozzáadunk 300 ml absz. 2
