154744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiomorfolinszármazékok előállítására
154744 6 Az új vegyületeket gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények formájában használhatjuk: fel. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül gyógyászati szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, enterális, 5 pl. orális vagy parenterélis adagolásra alkalmas (hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóanyagként olyan anyagok jönnek számításiba, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mint pl. víz, zselatin, io tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, koleszterin és más ismert gyógyászati hordozóanyag. A gyógyászati készítmények pl. tabletta, drazsé vagy folyékony formában ol- 15 dat szuszpenzió vagy emulzió formájában szerelhetők ki. A készítményeket adott esetben sterilizáljuk és/vagy azok segédanyagokat mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáíószereket, az ozmózisnyomás megváltozta- 20 tására alkalmas sókat vagy pufferokat is tartalmazhatnak. A készítmények más gyógyászatilag értékes hatóanyaggal együtt is készülhetnek. A gyógyászati készítmények előállítását a szokásos módszerekkel végezzük. 25 A találmány szerinti vegyületeket a fenti gyógyászati készítményeken kívül a szokásos takarmány-, ill. hordozóanyagokkal együtt állatgyógyászati készítmények, vagy takarmány, ill. takarmányadalék formájában állattenyésztésnél 3Q vagy az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi példák szemléltetik. és 0,1 Hgmm nyomáson rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A száraz maradékot 300 ml metilénkloriddal és 300 ml vízzel kirázzuk, a metilénkloridos oldatot ezután még négyszer 100—100 ml vízzel kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlásnál kapott maradék fokozatosan kikristályosodik. Tisztítás céljából a maradékot metilénkloridban felvesszük és ötvenszeres mennyiségű alumíniumoxidon (Akt. II) kromatograf áljuk. Az alumíniumoxidos oszlopot metilénkloriddal eluáljuk. Az első frakciókból (3) képletű 4-)[5-nitro-tiazolil-í(2)]-tiomorfolint nyerjük, amelynek olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után 148 C°. 3. példa: 500 mg 4-[5-nitrotiazolil-(2)]-2,6-dimetil-tiomorfolint tartalmazó tablettákat a következő összetételben állítunk elő: Tablettánként 4-i[]5-mtrotiazolil-! (2)]-,2,6--dimetil-tiomorfolin 500,0 mg búzakeményítő 40,0 mg hidrolizált keményítőt tartalmazó kolloid kovasav 30,0 mg marantakeményítő 30,0 mg magnéziumsztearát 6,0 mg talkum 19,0 mg 625,0 mg 1. példa: 35 Előállítás: 18,8 g 2-brómH5-nitro-tiazolt 70 ml dimetilszulíoxidban oldunk, majd az így kapott oldatot keverés közben, 15—20 C°-on, 15 perc leforgása alatt 18,5 g tiomorfolin 120 ml dimetilszulfoxidban készített oldatához csepegtetjük. A reakeiókeveréket végül éjjelen át szobahőmérsékleten keverésben tartjuk, majd 50—60 C°-on 40 45 10,5 g 2-hróm-5-nitro-tiazolt 40 ml dimetilszultfoxid'ban oldunk és az így kapott oldatot keverés közben, 15—25 C°-on 20 perc leforgása alatt 13,1 g 2,! 6-diimetiltiomorfolin 50 ml dimetilszullffoxidban készített oldatához csepegtetjük. A reakiciókeveréket végül éjjelen át szobahőmérsékleten keverésben tartjuk, majd a reakciókeveréket 0,1 Hgmm nyomáson 50—65 C°-on rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A száraz maradékot 200 ml metilénkloriddal és 400 ml vízzel kirázzuk, a metilénklorid oldatot azután még háromszor 100—100 ml vízzel kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt sűrűnfolyós olajat benzolban felvesszük és har- 50 mincszo-ros mennyiségű alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az alumíriiumoxidos oszlopot benzollal eluáljuk. Ekkor a (2) képletű 4-[5-nitro-tiazolil-i(2)]-2,6-dimetil-tiomorfolint nyerjük, amelynek olvadáspontja 81—82 C°. 55 2. példa: 60 65 A búzakeményítő felét vízfürdőn négyszeres mennyiségű vízzel elcsirÍzesítjük. A 3-i[5-nitrotiazolil-(2)]^2,6-dimetil-tiomorfolint a maradék búzakeményítővel homogénen elkeverjük, végül a csirizt és annyi vizet dagasztunk hozzá, hogy plasztikus massza képződjön, Ezután adagoljuk be fokozatosan a hidrolizált keményítőt tartalmazó kolloid kovasavat. A plasztikus masszát 4—5 mm lyukbőségű szitán átnyomkodjuk és 45 C°-on szárítjuk. A szárított granulátot 0,8—1,4 mm lyukbőségű szitán áttörjük és a megmaradt, szétesést elősegítő, csúsztató és kenőanyagot hozzáadjuk. Újbóli homogenizálás után szokásos módon a kapott masszát 625 mg összsúlyú és 11,5 mm átmérőjű tablettákká préseljük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás nitrogénatomon 5-nitro-tiazolil-(2)-gyököt tartalmazó tiomorfoliinek előállítására, azzal jellemezve, hogy A) valamely 2-helyzétben aimino-esoporttal kicserélhető gyököt tartalmazó 5-nitrotiazolt tlomorfolinnal kondenzációba viszünk, vagy B) valamely 2-helyzetben alábbi képletű 3
