154681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetilénszerkezetű aminok előállítására

5 154681 6 R és n jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatam) valamely (III) képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót célszerűen inert szerves oldószer (pl. éter, tetrahidrofurán, benzol, dimetilf ormamid és más oldószerek) jelenlétében, vagy oldószer nélkül, pl. folyékony ammóniában végezhetjük el. A reakció-komponensként alkalmazott amin egyben oldószerként is szolgálhat. Folyékony ammónia alkalmazása esetén a reakciót zárt rendszerben, magasabb nyomáson hajthatjuk végre. Az (V) képletű vegyületek pl. valamely a,a>-dihalog'énalkin és adott esetben helyettesített fenol vagy tiofenol lúgos körülmények között végrehajtott kondenzációjával állíthatók elő. A fenolt előnyösen alkálisója formájában alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban magasabb hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérséklet és a reákcióelegy refluxálási hőmérséklete közötti hőfokon dolgozhatunk. Az (V) képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy a fentiekben leírt aoetilén-Grignard vegyületeket valamely oxiránnal (pl. etilénoxid, vagy 1,3-propilénoxid) a megfelelő alkinilalkanolok képződése közben reagáltatjuk és a kapott alkoholt valamely hidrogénhalogeniddel a megfelelő (V) képletű halogeniddé alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek gyógyászati felhasználásra alkalmas, savakkal képezett addíciós sóikká vagy kvaterner ammóniumsóikká alakíthatók. A toxikus sók szokásos módon gyógyászati szempontból alkalmas sókká alakíthatók. A találmányunk tárgyát képező eljárás tehát a toxikus és nemtoxikus sók előállítását is magában foglalja. A savakkal képezett addíciós sók előállítása előnyösen oly módon történhet, hogy a szabad bázist a megfelelő savval inert oldószerben reagáltatjuk. A söképzéshez pl. hidrogénhalogenidek, (tmint sósav), más ásványi savak (pl. kénsav, foszforsav, salétromsav), szerves savak, mint ecetsav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, kámforszulfonsav, mandulasav, stb. alkalmazhatók. A ihidrogénhalogenidék és elsősorban a hidrokloridok igen előnyös sók. A kvaterner ammóniumsók előállítása előnyösen oly módon történhet, hogy a tercier aminovegyület formájában levő szabad bázist pl. szervetlen vagy szerves savak alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy aralkilésztereivel kezeljük. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek antidepresszív hatással rendelkeznek. A vegyületek monaminoxidáz-gátló hatása különösen jelentős. A vegyületek ezért a depressziós állapotok kutatására és kezelésére alkalmasak. Patkány és egér-teszteken különösen az alábbi vegyületek mutattak erős monaminoxidáz-gátló hatást: N,N-dietil-4-(2,4,5--triklórfenoxi^-lbutinilamin, N,N-dipropil-4--(2,4,5-triklórfenoxi)-2-butinilamin és N-etil-4-~(2,4,5-triklórfenoxi)-2-1

butinilamin. Az (I) képletű vegyületek és savakkal képezett addíciós sóik, valamint kvaterner amrnóniumsóiik a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy 5 szervetlen, inert, gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítményeik alakjában használhatók fel. Hordozóként pl. víz, zselatin, gumiarabicum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, növényi olajok, talkum, polialkilén-10 glikolak, vazelin, stb. alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segéd-15 anyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 20 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 25 1. példa: Keverővel és visszafolyató hűtővel felszerelt 500 ml-es háromnyákú gömblombikba -23,6 g 2,4,5-triklórfenil-2-prapinilétert, 3,6 g paraform-30 aldehidet, 8 g dietilamint és 16 ml dioxánt mérünk be. A reakcióelegyet 17 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett, keverés köziben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 300 ml éterrel elegyítjük. Az éteres ol-35 datot 2X100 ml hideg 3 n vizes sósavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktokat jeges fürdőn erősen lehűtjük, majd 300 ml 10%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjük és 3X150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres ex-40 traktot vízmentes nátriumszulfát felett szárítójuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban 40 C°on bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük és az elegyet 20 ml 8 n metanolos sósavval megsavanyítjuk. 50 ml éter hozzáadása 45 után az oldat zavarossá válik, majd a termék hűtés hatására kristályosan kiválik. A termék 151—153 C°-on olvadó N,N-dietil-4-(2,4,5-triklór-jfenoxi)-2-butinilamin-hidroklorid. A kiindulási anyagként felhasznált 2,4,5-tri-50 klórfenil-2-propiniléter a következőképpen aláirtható elő: Keverővel és visszafolyató hűtővel ellátott 2 literes háromnyakú gömblombikban 384 g 2,4,5-triklór^fenolt, 750 ml acetont, 255 g 3-55 -bróm-l-propint és 295 g vízmentes káliumkarbonátot mérünk be. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés köz-ben 8 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és 60 300 ml acetonnal mossuk. A szűrletet vákuumban 60 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 1,4 liter etanolban felvesszük, majd az elegyhez 225 ml vizet adunk és a kristályosodást hűtéssel elősegítjük. A termék kristályos 2,4,5-65 -triklórfenil-2-propiniléter, mely vákuumban, 3