154679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerek készítésére

154679 5 6 (1) chlordiazepoxid-tartalmú, ismétlődő hatású szemcséket, és (2) dextroamphetamin-szulfát-tartalmú, tartós hatású szemcséket tartalmaznak; találmányunk hasonlóképpen olyan kapszulákra is vonatkozik, melyek egyetlen gyógyászati hatóanyagként a fenti gyógyszerek bármelyikét magukban foglaló szemcséket tartalmaznak. A chlordiazepoxid különböző neurózisok kezelésére és depressziós betegek kedélyállapotának javítására alkalmazható. A dextröamphetamin és gyógyászatílag alkalmas savakkal képezett sói anorexigenikus szerként nyerhetnek alkalmazást. A chlordiazepoxid és dextroamphetamin továbbá eredményesen adagolható kombinációkban is, mikoris különöisen zavart kedélyállapotú, elhízott betegek kezelésére alkalmasak. Találmányunk tehát orálisan adagolható készítményekre, azaz kapszulák előállítására vonatkozik, melyek (1) két különálló és elválasztott gyógyászati hatóanyag-dózist (pl. chlordiazepoxid) magukban foglaló szemcséket és/vagy (2) olyan szemcséket tartalmaznak, melyek a bennük lévő gyógyászati hatóanyag (pl. dextroamphetamin) folyamatos felszabadulását teszik lehetővé. Chlordiazepoxid-tartalmú szemcsék esetén a hatóanyag első dózisa röviddel a kapszulának a beteg által történő bevétele után felszabadul. A chlordiazepoxid második dózisa bizonyos idővel (pl. kb. 4 óra) az első dózis felszabadulása után válik szabaddá. A hatóanyag felszabadulása tehát különleges módon történik; a fenti chlordiazepoxid-tartalmú szemcséket a továbbiakban ismétlődő hatású szemcséknek nevezzük. A dextroamphetamin-szulfát^tartalmú szemcsék hatóanyagtartalma bizonyos elnyújtott időtartamon belül többékevésbé folyamatosan szabadul fel (ez az időtartam pl. 8 óráig terjedhet), ezért a fenti szemcséket a továbbiakban tartós hatású szemcséknek nevezzük. Az ismétlődő hatású chlordiazepoxid-szemcsék egyszerű módon készíthetők. Porított chlordiazepoxidot (előnyösen a szabad bázis formájában) a gyógyászatilag alkalmas maganyagra diszpergálunk (pl. poraläkban felviszünk). Mag-anyagként előnyösen non-pareille magok alkalmazhatók. Megjegyzendő, hogy míg a non-pareille magokat a továbbiakban együttesen „mag"-nak nevezzük, mindegyik non-pareille mag különálló egységet képez. A chlordiazepoxidot a magon oly módon rögzítjük, hogy a magot a chlordiazepoxid felvitele előtt speciálisan elkészített, ehető ákáciaszirup-kötőanyaggal vonjuk be (pl. permetezéssel). A találmányunk tárgyát képező eljárás első lépésében tehát a kötőanyagot a magra permetezzük, míg a második lépésben a chlordiazepoxidot poralakban a kötőanyaggal bepermetezett magra visszük fel. Az eljárásunk első lépésében kötőanyagként alkalmazott szirup találmányunk fontos tényezője és annak készítését a későbbiek folyamán ismertetjük. A találmányunk tárgyát képező eljárás második, lépésében a chlordiazepoxidot közvetlenül a kötőanyaggal kezelt magra visszük fel, ezért ez az ismétlődő hatású dózis, mely a beteg szervezetében második adagként szabadul fel. Eljárásunk harmadik lépésében a chlordiazepoxiddal bevont magot megfelelő módon szárítjuk. Szárítás után valamennyi chlordiazepoxid^ dal bevont magot megfelelő számú, ehető, béliben oldódó bevonattal látunk el; az ily módón kapott készítményt a továbbiakban „bélben oldódó bevonattal ellátott szemcsének" nevezzük. A bélben oldódó bevonatok száma változó lehet; általában legalább 10 különálló, bélben oldódó bevonat alkalmazása kívánatos. A hatóanyag felszabadulási jellegének esetleges módosítása céljából nyilvánvalóan több vagy kevesebb bevonat is alkalmazható. A fenti lépésnél alkalmazott, bélben oldódó bevonat találmányunk ugyancsak fontos tényezője. A bevonat összetételét, készítését , és felvitelének módját a későbbiékben ismertetjük. Az utolsó, bélben oldódó bevonat teljes megszáradása után a szemcsékre pl. szórással további menynyiségű, porított chlordiazepoxidot diszpergálunk. Ennél a második szórási lépésnél kötőanyagként ismét a már említett akácia-szirupot alkalmazzuk. A szemcsét — az első szórási műveletnél közöltekhez hasonló módon —• a kötőanyaggal előnyösen permetezés útján bevonjuk, majd a chlordiazepoxid port szórással rávisszük. A béliben oldódó bevonattal ellátott szemcsékre a jelen, második szórási művelettel felvitt chlordiazepoxid a beteg szervezetében hamarosan a kapszula bevétele után felszabadul. A jelen preparatív módszer utolsó lépésében a kapott, bélben oldódó bevonattal ellátott szemcséket megfelelő módon szárítjuk. Az előző bekezdésben leírt ismétlődő hatású szemcsék — mint azt már említettük — két különálló és elválasztott chlordiazepoxid-dózist biztosítanak. Az első dózis röviddel a szemcséket tartalmazó kapszula orális bevétele után felszabadul. A második dózis az első adag felszabadulása után előre meghatározott idő múlva válik szabaddá. Az első és második dózis felszabadulása közötti időt elsősorban a bélben oldódó bevonat mennyisége, azaz a chlordiazepoxiddal bevont magra felvitt, bélben oldódó bevonatok száma határozza meg. Mint azt már közöltük, legalább kb. 10 különálló réteg alkalmazása célszerű. Azt találtuk, hogy 10 bélben oldódó bevonat alkalmazása esetén az első és második dózis felszabadulása között kb. 4 óra telik el. Kevesebb bélben oldódó bevonat felvitele esetén a két dózis felszabadulása közötti idő csökken, míg több réteg alkalmazása esetén nő. A két dózis felszabadulása közötti kívánt idő biztosításához szükséges bélben oldódó bevonatok száma előzetes kísérletekkel megállapítható. A dextroamphetamin-szulfátot tartalmazó tartós hatású szemcsék ugyancsak egyszerűen alio 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3