154676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására

154676 3 4 A. Quilico és A. Ricca, Gazz. Chim. Ital. 91, 47—64, különösen 60—63 (1961), CA ,58, 12869 e szerint, vagy a J. Thiele és H. Landers'által leírt 3-bróm- vagy 3-klór-5-izoxazolpropionsav, Ann. 369, 300 (1909), oxidálásával állíthatunk elő. Az említett reakciókat a példákban közelebbről is megmagyarázzuk. A találmányunk szerint előállítható a-amino-3-hidroxi-5-izoxazolecetsav-(rövidszénláncú)-alkilésztereket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsawal, metánszulfonsavval, 1,2-etándiszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsawal, ecetsavval, tejsavval, oxálsavval, borostyánkősawal, fumársawal, maleinsavval, almasavval, borkősavval, citromsawal, benzoesawal, szalicilsavval, fenilecetsawal vagy mandulasawal a megfelelő addíciós sókká alakíthatjuk át. Amennyiben a találmányunk szerinti észterezési reakcióban valamely savat, pl. sósavat használunk fel kondenzálószerként, úgy közvetlenül olyan sókat kaphatunk, amelyek megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható savkomponenst alkalmaznak, ezeket közvetlenül, azaz a bázis felszabadítása nélkül is tovább tisztíthatjuk, pl. átkristályosíthatjuk és hatóanyagként felhasználhatjuk. Az a-amino-3-hidroxi-5-izoxazolecetsav rövidszénláncú alkilésztereit és ezek szervetlen és szerves savakkal képezett savaddiciós sóit perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan, különösen intramuszkulárisan alkalmazhatjuk. Gyógyászati felhasználásra azok a sók felelnek meg, amelyeket gyógyszerészetileg közömbös szervetlen vagy szerves savakkal készítünk, ami azt jelenti, hogy az említett savaknak a szóbajöhető adagolás mellett nincs saját fiziológiai hatásuk. A szabad, bázikus jellegű izoxazol-származékok helyett hatóanyagként pl. a már említett savakkal képezett sók jöhetnek tekintetbe. Az (I) általános képletű izoxazol-származékok és gyógyszerészeti szempontból közömbös sóik napi adagja 1—50 mg felnőttek számára. Az alkalmas adagolási egységek, pl. drazsék, tabletták,, szuppozitóriák vagy ampullák előnyösen 1—25 mg-ot tartalmaznak az (I) általános képletű izoxazol^származékokból, vagy annak gyógyszerészetileg közömbös sójából. A perorális alkalmazásra készített adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 1%—80% mennyiségben tartalmazzák az (I) .általános képletű izoxazol-származékokat illetve ezek gyógyszerészetileg közömbös sóit. A tabletták és drazsémagok előállításánál ' a hatóanyagot kombinálhatjuk pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal, mint amilyen a laktóz, a szaccharóz, a szorbit és mannit; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel; használhatunk lamináriaport vagy citruspulp-port, cellulózszármazékokat yagy zselatinféleségeket, adott esetben símítóanyagokat pl. magnézium- vagy kalciumsztearátot továbbá megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat (Carbowax-ok) is alkalmazhatunk. A drazsémagokat tömény cukorsziruppal vonhatjuk be, ez tartalmazhat még pl. arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot, de vala-5 milyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is alkalmazhatunk erre a célra. A bevanotak színező anyagokat is tartalmazhatnak pl. a különféle hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetésére. 10 A rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek pl. a szuppozitóriák (kúpok) a hatóanyagból, vagy annak alkalmas sójából és valamilyen semleges zsíralapból készülnek, de szóbajöhetnek a zselatinkapszulák is, amelyek a 15 hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkol (Carbowax-ok) kombinálva tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra különösen intramuszkuláris injekciók céljaira szolgáló ampul-20 Iák vizes oldat formájában előnyösen 0,1—2% koncentrációban tartalmazzák az (I) általános képletű izoxazol-származékot, vagy annak vízben oldható sóját és adott esetben még stabilizálószereket és pufferanyagokat is tartalmaz-25 hatnak. A tablettákat pl. a következőképpen állíthatv juk elő: a) 10,0 g a-amino-34iidroxi-5-izoxazolecetsav£0 -etilészter-íhidrokloridot 30,0 g laktózt és 5,0 g préseletlen „Aerosü"-t (nagydiszperzitású kovasav) összekeverünk, a keveréket megnedvesítjük 5,0 g zselatin valamint 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával, majd szitán át 35 granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, szitáljuk, majd 3,5 g burgonyakeményítővel, 3,5 g talkummal és 0,5 g magnéziumsztéaráttal gondosan összekeverjük. A keverékből 1000 db, egyenként 65 mg súlyú és 10 mg hatóanyagot 40 tartalmazó (hidroklorid) tablettát préselünk. Az etilészter-hidroklorid helyett pl. a metilészter-hidrokloridot, vagy a megfelelő szabad bázisokat is alkalmazhatjuk. b) Ampullák előállítására pl. 1,0 g a-amino-4 EJ -^3-hidr oxi^5-iizoxazolecetsav-metilészter-hidr 0^ kloridot és 2,2 g glicerint desztillált vízben oldunk úgy, hogy az oldat térfogata 200 ml legyen. Az oldattal 100 db 2 ml-es ampullát töltünk meg, ezek egyenként 10 mg (0,5%) ható-50 anyagot (hidroklorid) tartalmaznak. Ha a hatóanyag mennyiségét 200 mg-ra csökkentjük, úgy 100 db 2 ml-es egyenként 2 mg (0,1%) hatóanyagtartalmú ampullát nyerünk. A metilészter-hidroklorid helyett az etilészter-55 hidroklóridot is alkalmazhatjuk. A következő példákban a találmány szerinti eljárást közelebbről megmagyarázzuk anélkül azonban, hogy ezek a találmányt bármilyen formában is korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat 60 Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 530 mg (3 mmol) a-amino-3-ihidroxi-5-izoxa-65 zolecetsavHhidrátot feloldunk 20 ml hidrogén-10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 2