154676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására
5 154676 6 kloriddal telített etanolban és az oldatot 90 órán keresztül 20°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot exszikátorban szilárd káliumhidroxid felett szárítjuk, végül abszolút etanolból kristályosítjuk. Így kapjuk az a-amino-3J hidroxi-5-izoxazolecetsav-etilészter-hidrokloridot, amely 186—<193°-on bomlás közben olvad. Kiindulási anyagként szükséges savát (hidrátot) pl. a következőképpen állíthatjuk elő: a) 30,7 g (0,16 mól) 3-bróm-5-izoxazolkarbonsavat, 27 g (0,48 mól) káliumhidroxidot és 540 ml benzilalkoholt 2 órán keresztül 140°-on keverünk. A rakcióelegyhez lehűlés után 1,5 1 vizet adunk és háromízben egyenként 1,5 1 éterrel extraháljuk. A vizes fázist aktív szénnel rövid ideig főzzük, szűrjük majd tömény sósavval elegyítjük. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd benzolból átkristályosítjük. Az így kapott 3-benziloxi-5-izoxazolkarbonsav 119—122°-on olvad. b) 13,1 g (60 mmol) 3-ibenziloxi-5-izoxazolkafbonsavat 65 ml tionilkloriddal 65 ml toluol-., ban 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután 60°-on és csökkentett nyomás alatt az oldószert és a reagens feleslegét ledesztilláljuk. A visszamaradt nyers savkloridot 100 ml abszolút éterben oldva jéghűtés és keverés közben 2,6 g (60 mmól) etilénimin és 6,3 g (62,5 mmól) trietilamin 150 ml abszolút éterrel készített oldatához csepegtetjük hozzá. Az elegyet 30 percig 0°-on reagáltatjuk, majd az így kapott 3-benziloxi-N,N-etilén-5-izoxazolkarboxamid oldathoz 1,14 g (30 mmól) litiumalumíniumhidridből és 100 ml éterből készített szuszpenziót folyatunk hozzá adagokban. Ezután az anyagot még 30 percig 0°-on keverjük, végül 200 ml 2 n kénsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióoldatot Hyflo-val szűrjük, az éteres fázist elválasztjuk, 1 n nátriurnhidrogénkarbonát oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 3-benziloxi-5-izoxazolkarboxaldehid kikristályosodik. Az anyag vékonyrétegkromatográfia illetve NMR spektrum szerint egységes és közvetlenül felhasználható. c) 12,2 g (60 mmól) 3-benziloxi-5-izoxazolkarboxaldehidet 6,5 g 100%-os hidrogéncianiddal és 10 mg nátriumcianiddal elegyítünk. 10 perc elteltével exoterm reakció lép fel, ezzel egyidejűleg a reakcióéi egy megszilárdul. Az anyagot 12 órán keresztül állni hagyjuk, majd 200 ml abszolút éterben oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük és szűrjük. Az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és így 3-benziloxi-5--izoxazolkarboxaldehid-eiánhidrint kapunk, (o. p. 92—98°), melyet közvetlenül tovább feldolgozhatunk. Benzol-ciklohexán (1:1) elegyből átkristályosítva az anyag olvadáspontja 102—103°ra emelkedik. d) 14 g (60 mmól) nyers 3-benziloxi-5-izoxazolkarboxaldehid-ciánhidrin 140 ml abszolút etanollal készített oldatába 33 g (900 mmól) hidrogérikloridot vezetünk be jeges hűtés közben. 2 órán belül az anyag sűrű kásaszerű maszszává szilárdul meg, melyét 48 órán keresztül 20°-on állni hagyunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a visszama-5 radt nyers 3-beziloxi-5-izoxazolglikolsav-iminoetilészter-hidrokloridot 100 ml vízzel elegyítjük és a kapott világossárga olajat éter-benzol (1:1) elegyben felvesszük. A szerves fázist vízzel, 1-n. nátriumhidrogénkarbonát-oldattal majd is-10 mét vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként világossárga kristályok formájában 3-benziloxi-5-izoxazolglikolsay-etilésztert kapunk, o. p. 49—55°. 15 e) 15 g (54 mmól) 3-benziloxi-5-izoxazolglikolsav-etilészter 20 ml szimmetrikus kollidinnel készített oldatához jéghűtés közben 1.1,4 g (60 mmól) p-toluolszulfonilkloridot adunk 50 ml szim. kollidinben oldva, majd az elegyet 24 órán 20 keresztül 5°-on állni hagyjuk. A keletkezett vörös színű sűrű kásás masszát jéghűtés közben 1 1 1-n. sósavban és 500 ml éteriben oldjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és 1-n. sósavval, vízzel, 1-n. nátriumhidrogénkarbonát-oldat-25 tal és ismét vízzel mossuk, ezután magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (19,2 g vörösesibolya színű olajos-kristályos keverék) 50 ml benzolban oldjuk és 300 g szilikagélen kromatografál-30 juk. Ciklohexánnal egy kevés p-toluolszulfonsavkloridot, majd benzol-kloroform (1 :1) elegygyel a kívánt 3-benziloxi-5-izoxazolglikolsav-etilészter-p-toluolszulfonátot eluáljuk, ennek olvadáspontja hexánból történő átkristályosítás 35 után'75—78°. f) 10,8 g (25 mmól) 3-benziloxi-5-izoxazolglikolsav-etilészter-p-toluolszulfonátot és 5,15 g (50 mmól) nátriumbromidot 100 ml dimetilszulf-40 oxidban 3 órán át keverünk 30°-on. A reakcióelegyet ezután 1 1 jeges vízbe öntjük, majd háromízben egyenként 500 ml éter-benzol (1:1) eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát 45 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradókot (8,3 g narancsszínű olaj) 50 ml benzolban oldva 100 g szilikagélre visszük fel és ciklohexánnal, valamint benzollal eluáljuk. A benzolos frakció bepárlása után 3-benziloxi-a-bróm-5-izoxazol-50 ecetsav-etilésztert kapunk, n21 D =l,5458. g) 2,0 g (5,9 mmól) 3-benziloxi-a4>róm-5-izoxazolecetsav-etilésztert 20 ml 48°/(r os hidro-. génbromidban és 30 ml jégecetben 15 órán ke-55 resztül keverünk 30°-on. Az ecetsavat 30°-on és 12 Torr nyomáson 1 órán belül ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml vízzel és szilárd nátriuitthidrogénkarbonáttal elegyítjük az alkalikus reakció eléréséig. A reakcióelegyet két íz-60 ben egyenként 100 ml éterrel extráháljuk, majd 48%-os hidrogénbromiddal ismét megsavanyítjuk, ezután Kutscher^Steudel készülékben 20 órán keresztül éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítva és be-65 párolva kapjuk a nyers a-bróm-3-hidroxi-5-3
