154655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 154655 4 indulunk ki, amelyet önmagában ismert módon a raoém vegyületnek optikailag aktív savakkal való rezolválása útján állítunk elő. [C.A. 14, 745 (1920.)] Az optikailag aktív II. képletű vegyületekbe a 151.090 sz. szabadalomban leírt módszerekkel vihetjük be a további szubsztituenseket. Propargil-, vagy 2-halogén-propenilgyök bevitele céljából előnyösen alkiHialogeniddel, alkil-szulfonáttal, p-toluol-szulfonáttal stb. reagáltathatjuk az optikailag aktív amint. A reakciót a reagensek 20—120 C°-on történő melegítésével hajthatjuk végre, előnyösen hidroxilgyököt nem tartalmazó oldószerben. Ha a reakciót aminfelesleg jelenlétében végezzük el, a kiindulási bázis szolgál savmegkötőszerként. Alkalmazhatunk azonban más bázist is savmegkötőszerként. A reakcióelegyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy a termékhez híg savat adunk, mellyel az összes aminokat kivonatoljuk és a savban nem oldódó részektől elválasztjuk. Ezután a savanyú vizes oldatot meglúgosítjuk és a vízben nem oldódó szerves bázisokat így kicsapjuk. Amennyiben szekunder bázisból tercier bázist készítünk, a meg nem alkilezett szekunder bázistól a terméket elválaszthatjuk oly módon, hogy a bázis elegyet savkloriddal, vagy savanhidriddel acilezzük és a híg savban nem oldódó acilezett szekunder bázisok mellől hig savval kioldjuk a tercier bázist. Ezután a reakcióelegyet meglúgosítjuk és az ily módon felszabadított bázist desztillációval és/vagy sójának kristályosításával tisztítjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a keletkezett szekunder és tercier bázist frakcionált desztillációval, ill. sói kristályosításával választjuk el egymástól. Eljárásunk további foganatosítási módjánál az optikailag aktív amint a megfelelő aldehiddel reagáltatjuk, majd redukáljuk. A redukciót elvégezhetjük a kondenzációval egyidőben, vagy azt követően, előnyösen naszcensz hidrogénnel, vagy komplex fémhidridekkel. Naszcensz hidrogén alkalmazása esetén előnyösen használhatunk aktivált alumíniumot vizes alkoholos közegben. Alkalmazhatunk lúgos vagy savas közeget és a hidrogént ez esetben előnyösen lúgban oldódó fémekkel vagy ötvözetekkel fejlesztjük. Ezzel a módszerrel előnyösen állíthatunk elő olyan származékokat, amelyeknél a megfelelő aldehidszármazék könnyen beszerezhető, így alkalmazhatunk pl. acetaldehidet, propionaldehidet, propargilaldehidet stb. Eljárásunk b) változatánál az optikailag aktív V. képletű vegyületeket formaldehiddel és acetilénnel kondenzáljuk. Ekkor az optikailag aktív amint magasforrpontú éterekben pl. butiléterben, dioxánban oldjuk, majd az oldatba réz-vegyület jelenlétében acetiléngázt vezetünk. 1 mól aktív aminra előnyösen 1,5—3 mól paraformaldehidet és 0,05—JQ,1 mól rézvegyületet alkalmazunk. Ez utóbbi lehet rézacetilid vagy valamely más rezsó pl. kuproklorid. A reakciót 50—110 C°-on végezzük el melegítéssel. Eljárásunk c) változata szerint az I. képletű racém Vagy a VI. képletű racém vegyületek optikailag aktív rezolváló ágenssel képezett div asztereomer vegyület párjait elválasztjuk. Ezt a 5 műveletet előnyösen úgy végezzük el, hogy a rezolválandó amint önmagában ismert módon optikailag aktív savakkal reagáltatva az így nyert diasztereomer vegyületpárt különböző fizikai tulajdonságai alapján választjuk külön, elő-10 nyösen kristályosítással. Az önmagában ismert módszer az aminőn levő szubsztituensektől függően a megfelelő oldószer és a megfelelő rezolváló ágens alkalmazásával vezet eredményre, így alkalmazhatunk optikailag aktív savakat, J-5 mint kámforszulfonsavat, brómkámforszulfonsavat, borkősavat, dibenzoilborkősavat, ill. más ismert rezolváló ágenseket. Amennyiben a VI. képletű vegyületet rezolváljuk, az ily módon nyert optikailag aktív ter-20 méket még további kémiai átalakításoknak vethetjük alá. így az R7 , ill. R8 gyökökön kialakíthatjuk pl. a telítetlen kötéseket, a megfelelő, halogénnel szubsztituált alkilszármazékból halogénhidrogén lehasításával, vagy a hidroxiddal 25 szubsztituált származékból vízelvonással. Hasonlóképpen előállíthatunk halogénnel vagy hidroxillal szubsztituált alkenil-származékokból alkinilszármazékokat. A halogénhidrogénsav lehasítása célszerűen bázikus reagensekkel pl. al-30 káli-, vagy földalkáli-hidroxidokkal történhet. Az így nyert termékeket a szabad bázis desztillációjával, vagy a sók kristályosításával tisztíthatjuk. 35 A kettős- vagy hármaskötést tartalmazó vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel kívánt esetben telíthetjük is, vagy pedig halogénhidrogénsavval vagy halogénnel reagáltatva a halogénezett (klór, bróm) származékká alakíthat-40 juk. A hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket ismert módon halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő halogénszármazékká alakíthatjuk. A telítetlen vegyületekben levő telítetlen kötéseket előnyösen katalitikus hidrogénezéssel te-45 üthetjük, palládium vagy Ra-nikkel katalizátor jelenlétében. Palládium katalizátor használata esetén előnyös a kiindulási anyagot ásványi savval alkotott sója formájában alkalmazni. A hidrogénezést előnyösen poláros oldószer je-50 lenlétében, pl. alkoholban végezzük el. A hidrogénezést parciálisan vagy teljesen véghezvihetjük. Az optikailag aktív VI. képletű vegyületben az R5 és R 6 csoportokat adott esetben R 3 , ill. R4 55 csoporttá alakíthatjuk. Az aromás gyűrűn nitrocsoporttal szubsztituált származék előállítására pl. az aromás gyűrűben helyettesítőt nem tartalmazó f enilizopropilaminokat nitráljuk. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az 60 amint hűtés közben feloldjuk 50—100%-os kénsavban, majd a kapott oldathoz salétromsavat csepegtetünk és 1—24 órás utóreakciónak vetjük alá. Utána a reakcióelegyet vízre vagy jeges vízre öntjük, majd meglúgosítjuk. A lúgosítás 65 hatására elváló olajat elkülönítjük és amennyi-2
