154655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszerek előállítására
5 ben szükséges, a vizes részt oldószerrel kivonatoljuk. Az így kapott nitrofenil-izopropilaminokat víztől és oldószertől mentesítjük, majd desztillációval és/vagy sóinak vagy szilárd bázis esetben magának a bázisnak a kristályosításával 5 tisztítjuk. A nitrálás folyamán keletkezett pára- és orto-nitro izomerek elválasztása történhet pl. úgy, • hogy a kapott nyers nitrofenil-izopropil-amint desztilláljuk. Ekkor előparlatként meg nem nit- 10 rálódott fenil-izopropilamint kapunk vissza, főpárlatként kapjuk a pára- és az orto-nitro-fenil-izopropilamin elegyet. A főpárlatból előnyösen klórhidrátot készítünk, amikoris a para-nitrofenil-izopropilamin-klórhidrát rosszabb oldható- 15 sága miatt kikristályosodik, míg az orto-izomer az anyalúgban marad. Az anyalúgból pl. úgy nyerhetjük ki az orto-nitro-fenil-izopropilamint, hogy felszabadítjuk a bázist és azt frakcionált desztillációnak vetjük alá. Amennyiben a párlat 20 nem ad sósavas alkoholból kristályosodó klórhidrátot, a párlat orto-izomernek tekinthető. Eljárhatunk úgy is, hogy a paranitrofenil-izopropilamin-klórhidrát kristályosítási anyalúgjából olyan sót (pl. oxalát, tartarát, 3,5-di- 25 nitrobenzoát stb.) állítunk elő, hogy az orto-nitro-izomer kristályosodjon ki. Ebben az esetben az orto-nitro-izomert só formájában kristályosítással tisztítjuk. A nyert pára- és orto-nitro-fenil-izopropil- 30 -aminokat redukcióval, mint pl. katalitikus hidrogénezéssel amino-fenil-izopropil-aminokká alakítjuk. Végezhetjük azonban a redukciót egyéb, önmagukban ismert módszerekkel, mint pl. naszcensz hidrogénnel (vas -f- sósav, cink + só- 35 sav) FeCl 2 , SnCl 2 , Na 2 S, stb.-vel is. A katalitikus hidrogénezés esetében a nitrovegyület sóját oldószerben katalizátor (Pd, Pt, Ni) jelenlétében hidrogéngázzal reagáltatjuk, majd a reakció befejezése után a használt ka- 4 Q "talizátort elkülönítjük és az amino-vegyületet bepárlással só formájában nyerjük ki, vagy bázist szabadítunk fel és ezt amennyiben szükséges desztillációval, illetőleg kristályosítással vagy pedig valamilyen sójának a kristályosítá- 45 sával tisztítjuk. Amennyiben már tiszta pára-, illetőleg orto-nitrofenil-izopropilaminból indulunk ki a megfelelő tiszta pára-, illetőleg orto-amino izomert kapjuk. '50 Eljárhatunk úgy is, hogy a nyers nitrofenil-izopropilamint hidrogénezzük és az aminofenil-izopropilaminokat választjuk szét kristályosítással, illetőleg desztillációval, pl. a para-aminofenil-izopropilamin-diklórhidrát rossz alkohol- 55 oldhatósága alapján. Az orto-izomert ebben az esetben pl. 3,5-dinitrobenzoesavas sójának kristályosításával tisztíthatjuk meg. A halogén származékok előállítása céljából az 60 aminofenil-izopropilamint ásványi savban oldjuk, majd nátriumnitrit hozzáadásával előnyösen 10 C° alatt diazotáljuk, és a kívánt halogenid anion és előnyösen kupro-só jelenlétében állítjuk elő a megfelelő halogén-fenil-izopropil- g5 6 -amint. Az anyag kinyerése történhet pl. a reakcióelegy meglúgosításával, amikoris a bázis olaj formájában kiválik, elválasztható és/vagy oldószerrel kiextrahálható. Az oldószer bepárlása útján nyers bázisokat kapunk, melyeket desztillációval, s a bázisok vagy a sóik kristályosításával tisztítjuk. A halogén származékokat előállíthatjuk úgy is, hogy az aromás gyűrűn szubsztituálatlan fenil-izopröpil-alkilamint halogénezzük. A halogénezést előnyösen elemi halogénnel, katalizátorok, (mint vas, alumínium, vasklorid, alumíniumklorid, cinkklorid vagy -bromid) jelenlétében, oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen a halogénezés szempontjából közömbös oldószereket használhatunk pl. széntetrakloridot vagy nitrobenzolt. A fenti módszerek bármelyikével előállított vegyületeket találmányunk értelmében valamely megfelelő és biológiai szempontból előnyös vagy indifferens savval sóvá alakíthatjuk, illetőleg azoknál, az eljárásoknál, ahol a vegyület tisztítását sóján keresztül végezzük el, a vegyületet a sóból felszabadíthatjuk. Sóképzésre előnyösen alkalmazhatunk ásványi savakat, pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat, továbbá szerves savakat, pl. alifás savakat, maleinsavat, tejsavat, citromsavat, aszkorbinsavat, stb. A fenti eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben sóvá alakításuk után önmagukban ismert módszerekkel, kívánt esetben csúsztató-, töltő-, vivő-anyagok hozzáadása után a gyógyászatban közvetlenül felhasználható készítményekké készíthetjük ki. Előnyösen készíthetjük ki a vegyületeket tabletta, drazsé, kapszula, kúp, porkeverék, vizes oldat, szuszpenzió formájában, perorális, vagy parenterális alkalmazásra. Célszerűnek bizonyult 20—100 mg súlyú tabletták készítése, a humán gyógyászatban való alkalmazás céljaira. Az eljárásunkkal előállított vegyületeknél a racém módosulatnál talált hatások farmakológiai szempontból való előnyös elkülönülése tapasztalható, így pl. (+) fenilizopropil-metil-propinilamin esetében racém vegyületnél megfigyelt MAO gátló hatás csökkentebb, viszont az akut, központi idegrendszert izgató, motílitást fokozó hatás erősebb. A (—) módosulatnál az akut, központi idegrendszert izgató hatás teljesen hiányzik, viszont lényegesen erősebb a MAO gátló hatás. A reszerpin görcsküszöb csökkentő hatását a (—) módosulat jobban gátolja, mint a (+) módosulat. A (—) módosulat noradrenalin szint csökkentő hatással nem rendelkezik, míg a (+) módosulat igen. Mindkét módosulat azonos nagyságrendben csökkenti a vérnyomást és fokozza az anyagcserét, azonban a (+) módosulat emeli a test hőmérsékletét, míg a (—) módosulat nincs hatással a test hőmérsékletére. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. 3
