154653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vastartalmú gyógyszerkészítmény előállítására
3 154653 4 mg/ml vastartalommal rendelkeznek, kivételesen érik el a 100 mg/ml-t. A preparátumok egy része olyan dextránnal szennyezett, amelyhez nem kötődik vas. A készítmény egyik legfontosabb alkalmazási területe újszülött malacok anaemiájának kezelése, ez pedig a lehető legmagasabb koncentrációt igényelné. A szükséges dózis ugyanis 150— 200 mg és az újszülött malac, vagy más újszülött állat gyenge izomzatának kímélése elsőrendű fontosságú. A viszkozitás alacsony szinten tartása azért problematikus, artert a kiindulási anyagként alkalmazható dextrán vagy más poliszacdharid a gyakorlatiban általában nem homodiszperz, ha-nem magasaíbb molekulasúlyú és polimeirizációs fokú poliszaccharidokat is tartalmaz. Ez a körülmény azonban még azért is káros lehet, mert kedvezőtlen farmakológiai tulajdonságok léphetnek fel '(antigén tulajdonság, carcinogen hatás stíb.)- Az ismert eljárások egyike sem alkalmas aonra, hogy e káros hatású, magasabb pclámerizációs termékek jelenlétét szelektíve kiküszöbölje. Jelen találmányunk tárgya eljárás vastartalmú gyógyszerkészítmény előállítására f erri só és poliszacdharid vizes közegben való reagáltatásával, amelyre jellemző, hogy 0,01—0,02 n H-ionkoncentráeió mellett legfeljebb 2,0 relatív viszkozitási értékig lebontott dextrán és ferrisó reagáltatása után vagy az előtt az oldat adszorbensen való kezelésével a nagy mólsúlyú frakció mennyiségét addig csökkentjük, amíg a vasdextrán komplex 10%-os vizes oldatának relatív viszkozitása 20 C°-on mérve 5—14 értékű, majd az ily módon kapott fC6 H 10 O 5 Fel(OH) 3 ] n ill. [(CeHtoOsFeOs)]3- 3H+]n képletű komplex polimert, (mely képletben n=3 15—500) «kívánt esetben izoláljuk és/vagy ionmentesítés után injekciós készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással a megadott határokon belül tetszőleges átlagos molekulasúlyú vas-komplex állítható elő, a felhasználási terület követelményeinek megfelelően, vizes oldatban vagy száraz állapoüban. A vas-dextrán komplexhez a már vázolt okok miatt lehetőleg kis molekulasúlyú (5—10 000) és homodiszperz dextránra van szükség. A poliszaceharidok molekulasúlyának szabályozására elvileg két lehetőség van: 1. Irányított fbio) szintézis, 2. Parciális lebontás. Utóbbi a glükozidos kötés hidrolízisén alapul, amely megvalósítható savas vagy lúgos katalitikus hidrolízissel, vagy specifikus enzimreakciók által. Egyik módszer sem vezet önmagálban homodiszperz vagy akár csak közelítőleg homodiszperz termékhez. Irodalmi adatok szerint egy , 20 000-es átlagos molekulasúlyú, savas lebontásnak alávetett dextrán mindössze 60%-íban tartalmaz ilO—30 ezer mólsúlyú frakciót, a többi rész molekulasúlya ezen a tartományon kívül esik. Az irodalmi közleményeik szerint a parciális savas hidrolízishez 0,1—0,5 normalitású savkon-5 centrációt és S0 fok körüli hőmérsékletet alkalmaznak. A találmányunk szerinti eljáráshoz alkalmazott dextrán lebontását az irodalomban közöltnél hígabb 0,01 normál sav koncentrációiban, pH 10 2 körül végezzük, hosszabb ideig. Kiindulási anyagként különböző vas-sókat alkalmazhatunk. Előnyös a ferriklorid alkalmazása, mert ez esetben könnyen ellenőrizhető az íonr&entesítés teljessége. Alkalmazhatunk azonban más vízold-15 ható ferri-sókat is. Szénihidrát komponensként alkalmazhatunk dextránt, vagy dextrint, vagy ezek keverékét. A komplexképzés foganatosítási módja különböző lehet. Előnyösnek találtuk a pH 8—12 ér-20 téken való reagáltatást, 110—140 C°-on. Igen jól reprodukálható eredmények nyerhetők pH 11—ill,5 értéken, 120—125 C° hőmérsékleten. A találmányunk tárgyát képező adszorpció a komplexképzés előtt vagy után hajtható végre. 25 Ez utóbbi esetben az ugyancsak szükséges ionmentesítési lépés megelőzheti vagy követheti az adszoirpciót. Alkalmazhatunk különböző semleges vagy S0 gyengén foázikus adszorbenseket, a végtermékkel szemben támasztott követelményeknek megfelelően. Igen előnyös foganatosítási mód, mely a leggyakrabban alkalmazható végtermékhez vezet, az alumíniumoxidon, előnyösen az úgy£5 nevezett IJrockmann-féle alumíniumoxidon történő adszorpció. Az adszorbenst a szárazanyagra vonatkoztatva mintegy 1—20-szeres mennyiségben alkalmazzuk, amely a komplex kezdeti és megkövetelt viszkozitásától függően változó 40 és esetenként kísérletileg döntendő el. Az ad-1 szorpciót víz ill. víz és vízzel elegyedő oldószer keverékének jelenlétében végezhetjük el. Injekciós célokra csupán olyan vas-komplex oldat felel meg, amelyet ionmentesítésnek vet-45 nek alá. íEz a művelet az irodalom szerint, oldószeres átesapással valósítható meg, főleg vízzel elegyedő poláros oldószerekkel, előnyösen aeetonnal, metanollal, etanollal, izopropanollal stb. A megfelelő ionmentes minőség csupán az oldó-50 szeres átcsapás többszöri megismétlésével érhető el. Elvégezhető a művelet ionmentesítő gyanta, vagy dialízis alkalmazásával d.s. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja értelmében azt találtuk, hogy az injekciós célnak 55 megfelelő ionmentesítés egyetlen kicsapással elérhető, ha a vizes vas-dextrán oldatból többértékű alifás alkohol jelenlétében csapjuk ki a vas-dextrán komplexet. A többértékű alifás alkoholok a nemkívánt szennyezéseket (elsősor-60 ban nátriumkloridot) oldatban tartják és a kiváló csapadék további ionmentesítést már nem igényel. Többértékű alifás alkoholként előnyösen alkalmazható pl. glicerin vagy etilénglikol. A találmány előnye, hogy segítségével tetsző-65 legesen magas polimerizációs fokkal rendelkező 2
