154653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vastartalmú gyógyszerkészítmény előállítására
5 154653 6 dextránból vagy dextrinből kiindulva (melyek pl. a vérplazmapótlók előállításának melléktermékeként mindeddig selejtet képezték), előre meghatározott minőségű vasdextrán vagy dextrin-komplex állítlható elő, melynek segítségével a vastartalom az eddig legmagasabb 100 mg/ml értékre vihető, a toxikus mellékhatások elkerülésével. A toxikus hatások elkerülése a humán gyógyászatban való alkalmazás előtt is megnyitja a lehetőségeiket. Az eljárás egyszerűsége lehetővé teszi a gazdaságos gyógyszeripari megvalósítást. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák: 1. 93 ml 10%Hos dextrán oldathoz, amelyet klinikai dextránból 0,015 n sósav jelenlétében 100 C°-on, 1 órás lebontás útján nyertünk és rel. viszkozitását 20 C°-on 2g82-nek találtuk — hozzáadunk 1.1,8 g FeCl3 • 6H2 0-t, majd 34 ml 10%-os szódaoldatot. Az oldatot 2*0 percig 60—65 C°-on .tartjuk. Lehűlés után 20%-os nátronlúg oldattal 11—12 pH-ra állítjuk a kémhatást, majd 125—130 C° között bombacsőlben, vagy autoklávban 1 órán át melegítjük az anyagot. Sötétbarna oldatot kapunk, amelyben oldatlan, lebegő anyag is van. A kémhatást 10%-os sósavval 6—7 pH értékre állítjuk. 10 g Brockmann-íéle alumíniumoxidból 3 cm magas réteget képezünk kroimatográf csőben. A száraz oszlopon, szükség esetén gyenge szivatást alkalmazva lassan átcsurgatjuk az oldatot. Az oszlop tetején fennmaradnak az oldatlan részek és az oszlopon megkötődik a magas molekulasúlyú frakció. Mivel az adszorpció a vizes közeg miatt nem túlzottan erős és csak a magas molekulasúlyú anyagokra terjed ki, nem szükséges eluálni. Az oldat rel. viszkozitása a kromatografálás során 1,5-ről 1,47-re csőikként. A Ibázisviszkozitás csökkenéséből számítva az átlagos molekulasúly 20%-osra csökkent. A kapott 180 ml oldatot kétszeres tf.aeetonnal elegyítjük. A vasdextrán komplex kicsapódik, a vizes aeetont dekán táljuk. A «kapott anyagot ismételt vizes oldással és acetonos kicsapással addig tisztítjuk, amíg a dekantált vizes aeetonklorid reakciót már nem ad. Végül az. anyagot felvesszük 50 ml vízben és az aoetont lehajtjuk. Az: oldat vaskoncentrációját foepárlással 75 mg/ml-re állítjuk be. Ezután az oldatot oldat-térfogatra számított 0,5% fenollal tartósítva közvetlenül használhatjuk ad u. v. injekció oéljára. Nyeredék: 28 ml inj. oldat. Kitermelés bevitt vasra vonatkoztatva 86,6%. 2. 11,8 g FeCl3 M6H 2 0-4; oldunk 90 ml desztillált vízben és hozzáadunk 9 g kereskedelmi kukorioa-dextrint, majd kis részletekben 33,6 ml 10%-os szódaoldatot. V2 órán át 65—70 C°-on melegítjük az anyagot, majd 40 :ml 10%-os nátsronlúg oldatttal meglúgosítjuk és 1 órán át leforrasztott üvegcsőben 125—130 C°-on tartjuk. Semlegesítjük 10%-os sósavval. Centrifugálással megszabadítjuk az oldatlan résztől. A kapott oldatot i(170 ml) 440 ml aoetonnal elegyítjük, a 5 kivált komplexet ülepítjük, a vizes aoetont dekantáljuk. A komplexet '50 ml desztillált vízben újra oldjuk, majd 100 ml aoetonnal kicsapjuk. Ezt az eljárást újra megismételjük; a vizes aceton klorid-reakciót a harmadik át csap ás után 10 nem ad. Ekkor az anyagot ;30 ml desztillált vízben oldjuk, vízfürdőn az, aeetont lehajtjuk majd az oldatot 100 ml-re desztillált vízzel egészítjük ki és 100 g alumíniumoxidból készült 6 em-es rétegen átcsurgatjuk. Az oldat relatív Í5 viszkozitása kromatografálás előtt 1,13, kromatografálás után 1,09.. Az oldatot ezután vízfürdőn 20 iml-ire tömítjük be és meghatározzuk az oldat vastartalmát: 8,5 mg/ml. Tovább párolva 2,0 ml 85 mg/ml koncentrációjú injekció-oldatot 20 kapunk. 3. 65 g ú. n. „dextrán felső frakciót" (klinikai dextrán gyártás nagy molekulasúlyú mellékterméke) 650 ml vízben, 1,3 ml koncentrált sósav 25 hozzáadása után 7 órán át forralunk, majd a kapott oldatot. 10%-os szódaoldattal semlegesítjük. 325 g lalumíniumoxidból kromatográf csőben S—10 cm-es réteget alakítunk ki és az oldatot lassan átszívatjuk. A kiindulási dextrán s0 rel. viszkozitása 6,5-ről 2,2-re csökken az eljárás során. A kapott oldathoz hozzáadunk 08 g kristályos ferrákloridot, majd 200 ml 10%-os szódaoldatot. Az oldatot 1/2 órán át 65—70 C°-on tartjuk, 35 majd 352 ml 10%r-os nátriumhidroxidot adunk hozzá és 1 órán át 2,5—3 atm. nyomáson hőkezeljük, majd 10%-os sósavval semlegesítjük. Az esetleges oldatlan résztől szűréssel, vagy centrifugálással szabadítjuk meg. A kapott komp-40 lexet oldószeres kicsapással izoláljuk és az 1. példában megadott módon ionmentesítjük. 4. 4,5 'kg dextránt 45 1 desztillált vízben oldunk. 90 ml tömény sósav hozzáadása után ad-45 dig forraljuk, míg az oldat rel. viszkozitása 2,2 értéket el nem éri. • A megfelelő viszkozitás elérése után 10%-os szódaoldattal a pH-t 6—7 közé állítjuk, s a kö-50 zel neutrális oldatot az 1. példa szerint kromatografáljaik. Az ily módon kapott oldathoz 6,75 kg FeCl3 -'6H 2 0-t és 16,8 1 10%-os szódaoldatot adunk. 60 C°-on 1/2 órán át melegítjük. Ezután 55 20 C°-on a pH értéket ll-re állítjuk nátronlúg oldattal, majd 1 órán át 125—430 C°-on hevítve nyomás alatt a csapadékos oldatból valódi oldatot kapunk miközben a pH- 8—0-^re csökken. 60 Az oldathoz 13 1 glicerint keverünk, majd 15 perces keverés után 140—! 160 1 metanollal a vasdextránt kicsapjuk. A kivált csapadékot izo, láljuk, szárítjuk. 65 Kitermelés vasra: 87%. Tisztaság: 98%. 3
