154646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású vegyületek előállítására
154646 9 10 amidban 14 óra hosszat hevítjük kb. 100 C° hőmérsékleten, keverés közben. A reakcióelegyet azután szárazra pároljuk be. A maradékot 2 pH-^értékre savanyított vízben szuszpendáljuk. Hűtés és dörzsölés hatására a szilárd maradék kristályosodik. A kristályos terméket elkülönítjük és aktív-szenes derítés közben vízből átkristályoaítjuk; 8,5 g barnássárga színű kristályos terméket kapunk. Etilacetát és „Skellysolve B" (60—68 C° forrpontú, lényegileg n-hexánból álló oldószer) elegyéből, majd vízből, végül ismét etilacetát és „Skellysolve B" elegyéből átkristályosítva, 182—183 C°-on olvadó fehére? kristályos termék alakjában kapjuk az 5-(3--indolil-metil)-tetrazolt. 5. példa: 5-[l-(4Jklórbenzoil)-3-indolilmetil]-tetrazol előállítása. 12,5 g (0,0628 mól) 5-(3-indolilmetil)-tetrazol 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát lassan, keverés közben hozzáadjuk 5,5 g 58,6%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió (0,134 mól nátriumshidrid) 50 ml dimetilformamiddal készített és jeges vízzel hűtött szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőfokra (kb. 25 C°) hagyjuk felmelegedni, majd 15 percig tovább keverjük. Ezután jeges vízzel ismét lehűtjük és 12,0 g p-klórbenzoilklorid (0,0685 mól) 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk cseppenkint, 25 perc alatt hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőfokon 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűredéket rotációs bepárlóban, 40 C° hőmérsékleten szárazra pároljuk be. A maradékot kistérfogatú metanollal kezeljük, majd ismét szárazra pároljuk be. A maradékot hideg vízben oldjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A levált 15,0 g szilárd terméket metanolból kristályosítjuk; ily módon halvány sárga kristályos anyagot kapunk, amely 105—115 C° hőmérsékleten kristályszerkezet-változást szenved és 229—230 C°-on olvad. Ezt a terméket azután előbb kloroformból, majd metanolból, végül ismételt kloroformból átkristályosítjuk, azután 0,03 mm Hg-oszlop nyomás alatt 100 C° hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 233—234 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk az 5-[l-(4-klórbenzoil)-3-indolilmetilj-tetrazolt. Elemzési adatok: a C17 H 12 C1N 5 0 képlet alapján számított értékek: C 60,46%, H 3,58%, Cl 10,50%, N 20,74%; talált értékek: C 60,26%, H 3,55%, Cl 10,59%, N 21,04%. 6. példa: 5-(5-metoxi-3-indolilmetil)-tetrazol előállítása. 33,0 g (0,177 mól) nyers 5-metoxi-3-indolil-acetonitril, 22,0 g (0,338 mól) nátriumazid és 18,0 g (0,336 mól) ammóniumklorid elegyét 250 ml dimetilforrnarnidfoan 17 óra hosszat hevítjük kb. 140 C° hőmérsékleten, keverés közben. A reakcióelegyet azután szárazra pároljuk be, majd vizes nátriumkarbonátoldat és kloroform közötti megosztásnak vetjük alá. A vizes réteget elkülönítjük, kloroformmal mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A levált 19,5 g szilárd terméket vízből kétszer átkristályosítjuk aktívszenes derítés mellett; az így kapott 5-(5-metoxi-3-indolilmetil)-tetrazol 188—189 C°on olvadó halvány lazacszínű kristályokat képez. Elemzési adatok: a CnHnNsO képlet alapján számított értékek: C 57,63%, H 4,84%, N 30,55%; talált értékek: C 57,92%, H 4,99%, N 30,55%. 7. példa: 5-[l-(4-Mórbenzoil)-5-metoxi-3-indolilmetil]-tetrazol előállítása. 5,0 g (0,0218 mól) 5-(5-metoxi-3-indolilmetil)-tetrazol 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát lassan, keverés közben hozzáadjuk 1,8 g 58,6%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió (0,044 mól nátriumhidrid) 25 ml száraz dimetilformamiddal készített és jeges vízzel hűtött szuszpenziójához. A reakcióelegyet 15 percig tovább keverjük, miközben szobahőfokra (kb. 25 C°) hagyjuk felmelegedni. Azután újból jeges vízzel hűtjük a reakcióelegyet, miközben cseppenkint, 20 perc alatt hozzáadjuk 3,83 g (0,0219 mól) p-klórbenzoilklorid 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Utána a reakcióelegyet szobahőfokon további 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűredéket rotációs bepárlóban 40 C° hőmérsékleten szárazra pároljuk be. A maradékot vízben oldjuk; az oldatból állás közben fehéres színű kristályos szilárd termék válik ki. Ezt a vizes szuszpenziót tömény sósavval megsavanyítjuk, oly módon, hogy a szupernatáns folyadék pH-értéke 2 legyen. A reakcióelegyet leszűrjük és az elkülönített 7,9 g szilárd anyagot etanolból kétszer, majd etilacetátból egyszer átkristályosítjuk. 0,1 ml Hg-oszlop nyomás alatt 100 C° hőmérsékleten történő 2 órai szárítás után 208— 209 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk az 5-[l-(4-klórbenzoü)-5-<metoxi-3-indolilmetil]-tetrazolt. Ennek infravörös és protonmágneses rezonancia-színképe, valamint elemzési adatai azt mutatják, hogy a termék 1 mól tetrazolra számítva 1/2 mól etilacetátot tartalmaz kristályosodási oldószer alakjában. Elemzési adatok: a CW H 14 C1N S 0 2 • 1/2 C 4 H 8 0 2 képlet alapján számított értékek: C 58,34%, H 4,41%, Cl 8,61%, N 17,01%,; talált értékek: C 58,79%, H 4,73%, Cl 8,85%, N 17,24%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
