154646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású vegyületek előállítására
154646 5 6 gyület nagyfokú gyulladásgátló hatása mellett igen jó terápiás arányt mutat és nem hat izgatólag a gyomorra. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő (IV) általános képletű indolil-tetrazolok vagy már ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatók az ismertekhez hasonlóan, az irodalomban már leírt szokásos szerves kémiai módszerek alkalmazásával, így pl. előállíthatók e vegyületek oly módon, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (X) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben R1, R 2 , R 3 , R 4 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely azid legalább egyenértékű mennyiségével reagáltatunk. Azidként e célra előnyösen valamely szervetlen azid, pl. nátriumazid, litiumazid, ammóniumazid, alumíniumazid, továbbá tetrametilammóniumazid, trimetilammóniumazid, morfolinazid, piperidiniumazid, vagypedig hidrazo-sav alkalmazható. A reakciót folyékony, célszerűen vízmentes közegben, legalább 12 órai reakcióidővel, szobahőf októl előnyösen kb. 80—140 C°-ig terjedő hőmérsékleten folytathatjuk le. Kívánt esetben katalizátorként valamely Lewis-savat, pl. bórtrifluoridéterátot, tetraalkilammóniumkloridot, anilinhidrokloridot, ammóniumkloridot vagy lítiumkloridot adhatunk a reakcióelegyhez. Folyékony reakcióközegként pl. etilénglikol- vagy dietilénglikol-monometiléter vagy -etiléter, tetrahidrofurán, n-butanol, elsősorban pedig dimetilszulfoxid vagy dimetilformamid alkalmazhatók. Az azid-vegyületet kész állapotban adhatjuk a reakcióelegyhez vagy „in situ" hozhatjuk létre. Ezt az eljárást pl. az 5-heIyettesített tetrazoldk előállításával kapcsolatban az alábbi irodalmi közleményekben ill. az ezekben idézett további helyeken ismertetett eljárásmódok szerint folytathatjuk le: 2 977 372, 3 155 666 és 3 123 615 sz. amerikai szab. leírás; McManus és mtsai, J. Org. Chem. 24, 1464 (1959); Finnegan és mtsai, J. Amer. Chem. Soc, 80, 3908—3911 (1958); F. R. Benson. Chem. Rev., 41, 1 (1947); E. H. Ródd, Chemistry of Carbon Compounds, IV, 481—486 [D. H. Van Nostrand Co. Inc., New York, (1957)]. A (X) általános képletű nitrilek előállítására felhasználandó kiindulóanyagok vagy jól ismert és a kereskedelemben beszerezhető anyagok, vagy pedig az irodalomban leírt szokásos szerves kémiai eljárásokkal könnyen előállíthatók. így pl. az "oly (X) általános képletű nitrilek, amelyekben R3 és R 4 helyén hidrogénatom áll, a (XI) általános képletű indolok — e képletben R1, R 2 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — Mannich módszere szerint formaldehiddel és dimetilaminnal (vagy N-metilaminnal) való reagáltatása útján állíthatók elő. A kapott Mannich-bázist ill. annak kvaternézóját, pl. meto jodid ját azután alkálifémcianiddal reagáltatjuk és így jutunk a kívánt nitrilhez. Előállíthatók ezek a nitrilek oly módon is, hogy előbb a csatolt rajz szerinti (XII) általános képletnek megfelelő indol-3-ecetsavat ill. észtert — e képletben R1, R 2 , RS, R4 és.Rs jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — állítjuk elő szokásos módszerekkél, pl. a jól ismert Fischer-féle indol-szintézis szerint. A kapott savat ill. észtert azután könnyen alakíthatjuk át a megfelelő nitrillé, oly módon, hogy előbb a megfelelő amidot állítjuk elő, azután ezt nitrillé dehidráljuk. Ez az eljárásmód különösen az oly (X) általános képletű nitrilek előállítására alkalmas, amelyek képletében R3 és/vagy R4 valamely hidrogénatomtól különböző helyettesítőt képvisel. Számos (XI) képletű indolt ismertet a 3 161 654 sz. amerikai szabadalom leírása. . Az ilyenfajta nitrilek előállítására az alábbi közlemények is ismertetnek különféle módszereket : H. Wieland, W. Konz és H. Mittasch, Ann., 513, 1 (1934); . J. Szmuszkovicz, N. C. Anthony és R. V. Heinzeknan, J. Org. Chem., 25, 857 (1960); J. Thesing, S. Klussendorf, P. Ballach és H. Mayer, Ber., 88, 1295 (1955). A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek savas jellegűek; beadásuk szabid állapotban vagy nem toxikus sók alakjában történhet. Ezeket a vegyületeket a szokásos, orális, vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszer alakokban készíthetjük el, gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok alkalmazásával. Ezek a gyógyszerkészítmények tabletta, por, szemcsézett készítmény, kapszula, szuszpenzió, oldat stb. alakjában állíthatók elő. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása, szintén a jelen találmány körébe tartozik. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeik a hatásos gyógyászati adagokban akár orálisan, akár parenterálísan alkalmazhatók gyulladásos megbetegedések gyógykezelésére. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincs ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 5-metoxi-3-indolil-acetonitril előállítása. 19,5 g 40 súly/tf%-os formaiint (0,24 mól formaldehid) keverés közben, szobahőfokon hozzáadunk 35,0 g (0,238 mól) 5-metoxi-indol és 26,8 g (0,25 mól) N-metilanilin 24 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőfokon 2 óra hosszat keverjük, azután 100,0 g (2,04 mól) nátriumcianid 600 ml víz és 1 liter 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 L
