154646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású vegyületek előállítására
3 154646 4 reakciót célszerűen 0 C° körüli hőmérsékleten folytathatjuk le. A fent említett savhalogenideknek a fenti reakcióhoz ugyancsak felhasználható funkcionális ekvivalenseiként a megfelelő savanhidridek, savazidok, fenol- vagy tiofenolészterek (pl. a savak p-nitrofenilésztere, amely oly módon állítható elő, hogy a savat valamely karbodiimid, pl. diciklohexil-karbodiimid jelenlétében p-nitrofenilial reagáltatjuk) említhetők. A (IV) általános képletű indilil-tetrazol dialkálisói (pl. a dinátriumsó) oly módon állíthatók elő, hogy az indolil-tetrazolt valamely alkálifém, pl. nátrium, valamely alkálifémamid, pl. nátriumamid, vagy valamely alkálifémhidrid, pl. nátriumhidrid két egyenértéknek megfelelő mennyiségével reagáltatjuk. A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus sóinak példáiként a nem toxikus fémekkel képezett sók, mint a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium- és hasonló sók, az ammóniumsó és a helyettesített ammóniumsók, vagyis a nem toxikus aminokkal, pl. trialkilaminokkal, mint trietilaminnal, továbbá prokainnal, dibenzilaminnal, Nj benzil-béta-feniletilaminnal, 1-efenaminnal, N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal, dehidroabietilaminnal, N,N'-bisz^dehidro-abietiletiléndiaminnal, N-alkilpiperidinekkel, pl. N-etilpiperidinnel, morfolinnal, dimetilaminnal, metilciklohexilaminnal, glükozaminnal és más, a benzilpenicillinnel sók képzésére alkalmazott aminokkal képezett sók említhetők. A fent említett „rövidszénláncú al'kil" kifejezésen e leírásban egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—8 szénatomos alifás szénhidrogéngyökök, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.butil-, terc.butil-, amil-, hexil-, 2-etilhexil-, oktil- stb. gyökök értendők. A fentebb említett alkenilcsoportok alatt ugyancsak: rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó, 2—8 szénatotmos alkenil-, mint etenil-, allil-, 1-propenil-, 1-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-l-propenil-, 3-pentenil-, 1-hexenil-, 7-oktenil- stb. csoportok értendők. Hasonló értelemben veendők az egyéb „rövidszénláncú" csoportok is, amelyek alkil-része a fentieknek megfelelően értelmezendő. A „halogén" kifejezésen e leírásban bármely halogénatom, tehát pl. klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom értendő. A találmány szerinti eljárás termékei sorában különösen előnyösek a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek; e képletben R1 és R 2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, trifluormetil-, alkil-, alkoxivagy hidroxilcsoportot, R3 hidrogénatomot, R4 hidrogénatomot, R5 hidrogénatomot, vagy alkilcsoportot, R7 és R 8 hidrogén-, klór-, bróm-, fluoratomot, trifluormetil-, alkil- vagy alkoxicsoportot képvisel. Különösen kiemelendő e vegyületek sorában a csatolt rajz szerinti (VII) általános képletnek megfelelő oly vegyületek, amelyek képletében R1 és R 2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, trifluormetil-, alkil-, alkoxivagy hidroxilcsoportot, R7 és R 8 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, trifluormetil-, alkil- vagy alkoxicsoportot képvisel, valamint a (VIII) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében R1 és R 2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, trifluormetil-, alkil-, alkoxivagy hidroxilcsoportot, R5 alkilgyököt, R7 és R 8 hidrogén-, klór-, bróm-' vagy fluoratomot, trifluormetil-, alkil- vagy alkoxicsoportot képvisel. (A fenti meghatározásokban az alkil- és alkoxi-csoportok alatt természetesen itt is a fenti értelemben vett rövidszénláncú alkil- ill. alkoxi.csoportok értendők.) A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek nagyfokú gyulladásgátló hatással rendelkeznek és így a gyógyászatban igen előnyösen használhatók nagyhatású gyulladásgátlószerekként, pl. arthritis, rheumás és más gyulladásos megbetegedések gyógykezelésére. A találmány szerinti új vegyületek gyulladásgátló hatását patkányokon vizsgáltuk a szokásos Ch. A. Winter-jféle carrageenin-lábödéma módszerrel [vö. Ch. A. Winter és mtsai, Carrageenin-Induced Edema in Hind Paw af the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 111, 544 (1962)]. A vizsgálandó vegyületet orálisan adtuk be a patkánynak, majd 1 óra múlva carrageenint adtunk be szubkután injekcióval a patkány egyik lábába. Három óra múlva folyadék-kiszorítási módszerrel volumetrikusan mértük a kifejlődött ödémát és összehasonlítottuk a (csupán carrageeninnel kezelt) patkány láb-térfogatával; a kapott eredményt az ödéma-gátlás százalékarányában fejeztük ki. A 30%-ot meghaladó ödémagátlást mutató eredmények háromszorosan meghaladták az ellenőrző kísérlet állatainál mutatkozó standard-deviációt és így egyértelműen bizonyították a vegyületek gyulladásgátló hatását. A fent említett kísérletek során az előnyösnek bizonyult vegyületek egyike, a csatolt rajz szerinti (IX) szerkezeti képletű vegyület az alábbi százalékos ödéma-gátlásokat adta, a zárójelben megadott, mg/kg-ben kifejezett adagokban: 64,8% (256), 54,9% (128), 37,6% (64), 36,9% (32), 26,6% (16), H,3% (4)- Semmi jelét nem tapasztaltuk annak, hogy ez a vegyület bármilyen izgató hatást gyakorolna a gyomorbéltraktusra. E vegyület LD50 értéke patkányon, orális, beadás esetén 1200 mg/kg. Így ez a ve-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
