154609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok 3-keto-csoportjának sztereospecifikus redukciójára
5 154609 6 szerves csoportokat tartalmazó komplex fémhidridekkel való redukálását egyéb 19-nor-sorbeli és nem a nor-sorba tartozó szteroidok esetében is megvalósítottuk és azt találtuk, hogy mindezeknél a vegyületeknél (pl. nor-tesztoszteron, metiltesztoszteron) egyaránt az eddig elértnél sokkal sztereospecifikusabb lefolyású redukciót érhetünk el és így sokkal nagyobb tisztaságú terméket .kapunk az eddig elértnél nagyobb termelési hányaddal. A nor-etiszteron redukálása során kapott, fent részletesen ismertetett kiváló eredményekkel egyező eredményeket értünk el akkor is, ha a redukciót noretiszteron helyett noretiszteron-acetát kiindulóanyagként való alkalmazásával végeztük. A találmány tárgyát tehát oly eljárás képezi a 3-keto-z)4 -szteroidok, különösen az (I) általános képletű szteroidok — e képletben RL hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 1—10 szénatomos acilcsoportot, R3 rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoportot képvisel —' 3-keto-csoportjának szelektív és sztereospecifikus redukciójára, amelyet az jellemez, hogy redukálószerként oly szerves csoportokat tartalmazó komplex fémhidridet, előnyösen szerves csoportokat tartalmazó komplex lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk, amelyek helyettesíthető hidrogénatomjai oly tercier karbinolcsoportokkal vannak helyettesítve, amelyekben a karbinol-szénatomhoz kapcsolódó szénhidrogéncsoportok legalább egyike legalább két (legfeljebb azonban 8) szénatomot tartalmaz. A redukciót ezekkel az új redukálószerekkel előnyösen éter-jellegű oldószerekben, pl. tetrahidrofuránban vagy dietiléterben, célszerűen 25 C°-ot meg nem haladó, előnyösen 0 C° körüli hőmérsékleten végezzük. bői a redukált terméket ismert módon, pl. bepárlás és vízzel való lecsapás útján kinyerjük. Etinodiol-diacetát vagy más hasonló acetát előállítása esetén a redukciós terméket a szokásos módon acetilezzük, a. kapott diacetátot vízzel kicsapjuk, majd — előnyösen benzolban való oldás - és alumíniumoxidos derítés után — a kikristályosított terméket a fentebb megadott arányú ciklohexán — n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 28,12 g lítium-alumínium-hidridet 0 C°-on erős keverés közben nitrogén atmoszféra alatt feloldunk 1330 ml absz. tetrahidrofuránban. Az oldódás után 258 g metil-etil-propil-karbinol és 370 ml absz. THF elegyét csepegtetjük úgy az oldathoz — kb. 30 perc alatt — hogy a hőmérséklet 0—5 C° között maradjon. Mintegy 30 perces keverés után 75 g noretiszteron 1400 ml absz. tetrahidrofurános oldatát adjuk a redukálószer elegyéhez ugyanezen hőmérsékleten. 3,5 órás keverés után a képződött, valamint a feleslegben használt komplexet 0 C°-on 110 ml vízzel, majd ugyanilyen mennyiségű jégecettel elbontjuk. A kivált csapadékot szűrjük és 3 x 200 ml tetrahidrofuránnal átmossuk. A tetrahidrofurános oldatokat 300 ml-re bepároljuk (50 C° alatt), majd mintegy 15 1 vízzel erős keverés közben hígítjuk. A kivált kristályos anyagot 2 órás utánkeverés után szűrjük, vízzel jól kimossuk, majd foszforpentoxid fölött vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A kapott termék súlya: 72,6 g. Op.: 137—142 C°. (a)^D = — 36° (etanol). E nyers terméket 780 ml absz. piridinben oldjuk, majd 523 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után 7 órán át 120 C°-on nitrogén atmoszférában melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre való hűtés után 11 liter jeges vizhqz csepegtetjük erős keverés közben. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, majd 1000 ml benzolban oldjuk. Nátriumszulfáton való szárítás után 280 g II. aktivitású neutrális alumíniumoxiddal keverjük kb. 25 percig. Az alumíniumoxid kiszűrése után a benzolos oldatot bepároljuk. A kapott olajos terméket 80 ml 10% ciklohexánt és 90% n-hexánt tartalmazó eleggyel eldörzsöljük. Néhány órás állás után a kivált terméket szűrjük, majd ugyanilyen összetételű elegy kis mennyiségével mossuk. A terméket 70 C°-on vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A termék súlya 59 g. Op.: 127,5 C°. («pD = —74° (kloroform). 2. példa: 9,5 g lítium-alumínium-hidridet 0 C°-on erős keverés közben nitrogén atmoszféra alatt feloldunk 443 ml absz. tetrahidrofuránban. Az oldódás után 66,1 g dimetil-etil-karbinol és 123 ml - A találmány szerinti eljárás különösen elő-, nyösen alkalmazható- az etinodiol-diacetát elő•állítása során a noretiszteron, ill. noretiszteron-acetát redukálására. Ebben az alkalmazásban, a 45 találmány szerinti eljárás különösen előnyös kiviteli alakja esetében a" közvetlenül kapott redukciós terméket a szokásos módon történő acetilezés -után ciklohexán és n-hexán 5—30% (előnyösen kb. 10%) ciklohexánt tartalmazó elegye- 50 bői kristályosítjuk át, amikor is már egyszeri átkristályosítással tiszta termékhez jutunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele célszerűen oly módon történik, hogy lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatához 55 nitrogén-légkörben, 0 C° körüli hőmérsékleten, a fenti meghatározásnak megfelelő tercier karbinol 3 mól mennyiségét adjuk, majd az így előállított redukálószerhez, ugyancsak 0 C° körüli hőmérsékleten hozzáadjuk a redukálandó 60 3-keto-szteroidot. A teljes redukció e hőmérsékleten az alkalmazott redukálószertől függően 3—4 óra alatt megy végbe. Ezután a komplexet a szokásos módon, pl. ecetsavval elbontjuk, a képződött csapadékot kiszűrjük és a szűredék- $5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
