154609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok 3-keto-csoportjának sztereospecifikus redukciójára
154609 termék továbbfeldolgozása e szabadalmak szerint a fenti közleményben leírthoz hasonló módon történik; a diacetát-végtermék legalább kétszeri átkristályosításának szükségessége is mutatja, hogy ezekben az esetekben sem kapnak kielégítő tisztaságú terméket. Valamivel nagyobbfokú sztereospecifikusság érhető el az ilyenfajta redukciók során a Searle cég egy másik szabadalmában, 3 176 013 sz. amerikai szabadalmi leírásban említett lítium-tri-terc-butiloxi-alumíniumhidrid alkalmazásával, de a kapott redukciós termék hozama és tisztasága ebben az esetben sem éri el a gazdaságos ipari eljárással szemben támasztható követelményeket. Minthogy az egyéb ismert redukálási módszerek, pl. a katalitikus hidrogénezés esetében a szelektivitás és a sztereospecifikusság említett követelményei még kevésbé elégíthetők ki, az eddig viszonylag legkedvezőbbnek bizonyult komplex szerves fémhidridek alkalmazásán alapuló redukálási módszer további tökéletesítése útján igyekeztünk az eddigi eljárások hátrányainak kiküszöbölése mellett műszakilag és gazdaságilag egyaránt kielégítő ipari eljárást kidolgozni a szteroidok, különösen a 19-nor-szteroidok 3-keto-csoportjának sztereospecifikus redukciójára. Célkitűzésünk a gyakorlati követelményeknek megfelelően kettős volt: egyrészt oly redukálószer akartunk találni, amely az eddig ismerteknél nagyobb mértékű sztereospecifikusságot biztosít a zl4 -3-keto-rendszerek, főleg az ilyen típusú nor-vegyületek redukciója során, másrészt igen fontos követelménynek tekintettük, hogy a végtermék eddigi, több átkristályosítási műveletet igénylő kinyerési és feldolgozási módszere helyett egyszerű és gazdaságos, iparilag is jól alkalmazható és közvetlenül nagytisztaságú terméket adó eljárást találjunk. A redukálószer tökéletesítésére irányuló kutatómunkánk során azt találtuk, hogy a redukció sztereospecifikus voltát igen nagymértékben befolyásolja az a körülmény, hogy a lítium-alumínium-hidridből származtatható szerves komplexvegyületek redukálószerként való alkalmazása esetén a lítium-alumínium-hidrid három hidrogénatomját milyen szerkezetű és milyen térkitöltésű szerves csoportok helyettesítik. Meglepő módon azt találtuk, hogy az eddig e célra redukálószerként alkalmazott ilyen szerves komplexekkel elérhető eredményekhez képest sokkal nagyobb sztereospecifikusságot és így sokkal egységesebb és tisztább, az irodalomban megadottnál jóval magasabb forgatóképességű nyers diolt kapunk redukciós termékként, ha a szerves lítium-alumínium-komplexet olyan tercier alkoholokkal képezzük, amelyekben a karbinolcsoporthoz kapcsolódó szénhidrogén-csoportok legalább egyike, legalább két szénatomot tartalmaz. Ilyen tercier alkoholok pl. a következők: metil-etil-propil-karbinol, metil-etil-izopropil-karbinol, metil-etil-izoamil-karbinol, dimetil-etil-karbinol, dietil-propil-karbinol, dimetil-propil-karbinol,. trietil-karbinol, dietil-metü-karbinol, 1--hidroxi-1-etil-ciklohexán stb. Az ilyen, nagyobb térkitöltésű szerves csoportot tartalmazó redukálószerekkel elérhető 5 jóval nagyobbfokú sztereospecifikusságot világosan mutatja az a tény, hogy míg a nortiszteron nátriumbórhidriddel végzett redukciója esetén a közvetlenül kapott nyers diol fajlagos forgatóképessége (a)27 D = —20° 23°, a jobb 10 sztereospecifikusságú lítium-tri-terc-butoxi-alumíniumhidrid redukálószerként való alkalmazása esetén (a)27 D = —26° 27°, addig a fent említett új redukálószerekkel előállított nyers diol fajlagos forgatóképessége minden esetben 15 legalább is (Ö)27 D = —31°, de-kedvezőbb esetekben (a)27 D = —37° volt. Ezek a fogratóképességi értékek a közvetlenül kapott nyers dióira vonatkoznak; a többszöri átkristályosítással kapott, teljesen tiszta termékek az irodalomban meg-20 adott forgatóképessége (a)27 D = —39°, ami azt mutatja, hogy a találmány szerinti új redukálószerekkel közvetlenül is csaknem teljesen tiszta, ekvatoriális konfigurációjú izomért kapunk. Az így kapott, az eddig közvetlenül elérhető-25 nél sokkal nagyobb tisztaságú dióinak a szokásos módon történő acetilezése után kinyert végtermék (etinodiol-diacetát) hozama természetesen szintén lényegesen nagyobb és a termék konfiguráció szempontjából való tisztaságát jel-30 lemző optikai forgatóképessége is számottevően magasabb, mint az eddig ismert eljárások esetében. Az acetilezés után a szokásos módszerekkel egyszer átkristályosított diacetát hozama minden esetben legalább 10%-kal múlta felül 35 az irodalomban megadott értékeket, előnyösebb átkristályosítási módszer alkalmazásával azonban ennél még lényegesen jobb eredmények, 20—25%-ig menő hozamnövekedések is elérhetők és a termék tisztaságát mutató forgatási 40 érték az irodalomban a tiszta termékre vonatkozólag megadott (a)27 D = —72° értékkel szemben a (Ö)27 D — —74°-ot is eléri, ami azt bizonyítja, hogy az így kapott végtermék ot-izomért már nyomokban sem tartalmaz. 45 A végtermék kinyerésével kapcsolatban azt találtuk, hogy különösen nagytisztaságú végterméket kapunk igen jó hozammal már egyszerű átkristályosítással is, ha az átkristályosítást 50 ciklohexán és n-hexán megfelelő arányú elegyével végezzük. A ciklohexán aránya az ilyen oldószerelegyben előnyösen 5% és 30% között, célszerűen 10%, körül lehet. Ennek az oldószerelegynek a különleges előnyeit mutatja, hogy 55 míg a szokásos vizes metanolból történő egyszeri átkristályosítás tiszta terméket még egyáltalán nem ad és pl. az irodalom szerint e célra ugyancsak alkalmazott tiszta ciklohexánnal való átkristályosítás esetén is nagy százalékban ma-50 rad /J-izomér az anyalúgban, addig pl. a 10% / ciklohexán és 90% n-hexán eleegyéből történő egyszeri átkristályosítással már tiszta terméket kapunk. A találmány szerinti új eljárást, a 3-keto-^4 -65 -szteroidoknak a fent említett nagy térkitöltésű 9
