154607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-béta,10-alfa-szteroidok előállítására
17 154607 18 és hexán elegyéből történő átkristályosítás után tiszta e-fluor-SJ^lOa-pregna-l^e-trién-S^O-diont kapunk. A tiszta termék fizikai állandói: olvadáspont 191—193 C°; s Q-max = 254 m,«) == 10 400. 25D = —101,5° (kloroformban). E {1-max = 302 mfi) = 11 550. Elemzési adatok: a C2iH25 0 2 F képlet alapján (328,4.3), számított értékek: C = 76,79%, H=7,67%, F = 5,79%; talált értékek: C = 77,l %, H = 7,8 %, F=6,0 %; 77,3 .%, 7,8 %, 6,4 %. Az infravörös abszorpciós színkép 3040, 1702, 1665, 1619, 1593, 1391, 1362, 1353, 1288, 1198, 891, 868 és 815 cm-1 értékeknél mutat sávokat. 8. példa: 1 g 6,7-oxido-9/?,10a-pregn-4-én-3,20-dion- (vö. 1. példa) 50 ml etanoltól mentes kloroformmal készített oldatához 9 ml ecetsavas 28%-os vízmentes hidrogénbromid oldatot adtunk. A reakcióelegyet 3V2 óra hosszat hagytuk állni szobahőfokon, majd vízzel hígítottuk és 1 : 1 metilénklorid-petroléter eleggyel extraháltuk. Az egyesített kivonatot vízzel mostuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A kapott maradékot etanolból 0 C° hőmérsékleten átkristályosítottuk; ily módon 107—108 C°-on bomlás közben olvadó tiszta 6-bróm-9/?,10ot-pregna-4,6-dién-3,20-diont kaptunk. £ ( x max = 292 m,M) = 19 000. Elemzési adatok: a CaiHjvC^Br képlet alapján (391,34), számított értékek: C = 64,45%, H = 6,95%, Br = 20,42%; talált értékek: C = 64,0 0/0, H = 7,0 %, Br = 20,9 %; 64,2 %, 7,0 %, 20,8 %. Az infravörös abszorpciós színkép 1708, 1675, 1613, 1589, 1420, 1355, 1267, 1232 és 882 cm" 1 értékeknél mutat sávokat (széntetrakloridban mérve). 9. példa: 2 g ö-klór-g^lOa-pregna^ö-dién-S^O-diont kloroformban oldottunk és az oldathoz 194 g laktózt adva homogén eleggyé kevertük. Az elegyet 40 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat szárítottuk. Az így kapott keveréket 2 g zselatin 10%-os vizes oldatával megnedvesítettük, majd egy 20-as finomságú szitán keresztül nyomtuk. A terméket azután 40 C° hőmérsékleten 24 óra hosszat szárítottuk, majd a kapott szemcséket egy 20-as finomságú szitán átnyomtuk. A terméket megmértük és megfelelő arányban talkumot és magnéziumsztearátot (előnyösen 25 mg ill. 2 mg mennyiségben) adtunk hozzá. Az így kapott keveréket homogenizáltuk és egyenként 225 mg súlyú tablettákká sajtoltuk. 5 10. példa: 5 g 6-fluor-9/?,10a-pregna-4,6-dién-3,2Q-diont kloroformban oldottunk és az oldatot 185 g 10 laktózzal homogénen elkevertük. Az elegyet 40 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat szárítottuk, majd 1,5 g zselatin 10%-os vizes oldatával megnedvesítettük és egy 20-as finomságú szitán átnyomtuk. A keveréket 45 C° hőmérsékleten 24 15 óra hosszat szárítottuk, majd ismét átnyomtuk egy 20-as finomságú szitán. A szemcsézett anyagot megmértük és megfelelő arányban burgonyakeményítővel, talkummal és magnéziumsztearáttal (előnyösen 33,5 g, 8 g, ill. 2 g meny-20 nyiségben) kevertük. Az így kapott keveréket homogenizáltuk és egyenként 235 mg súlyú tablettákká dolgoztuk fel. 25 11. példa: 6-fluor-17a-hidroxi-9/?,10a-pregna-4,6-dién-3,20-dion-17-acetátot hatóanyagként tartalmazó injekciós oldatot az alábbi módon készítettünk: 5,00 g hatóanyagot feloldottunk 2 súly/tf% 20 benzilalkohol és 46 súly/tf% benzilbenzoát ricinusolajjal készített oldatának 90 ml-nyi mennyiségében, 60 C° hőmérsékleten. Az oldatot azután szobahőmérsékletre hűtöttük le és a fenti összetételű ricinusolajos oldattal 10p ml térfogatra 35 egészítettük ki. Keveréssel homogenizáltuk az elegyet, majd leszűrtük. A szűrt oldatot ampullákba, ill. üvegcsékbe töltöttük, lezártuk és 120 C° hőmérsékleten történő 1 órai hevítéssel sterilizáltuk. 40 12. példa: / 5,00 g 6-fluor-17a-hidroxi-9/?,10a-pregna-4,6--dién-3,20-dion-17-acetátot dimetilformamidban 45 oldottunk. Az oldatot baktérium-szűrőn átszűrtük és a steril szűredéket steril desztillált vízbe öntöttük. 1—-10 mikron szemcseméretű mikrokristályos részecskék alakjában kaptuk a fenti szteroidot. A kristályokat szűréssel elkülönítet-50 tük és vákuumban foszforpentoxid felett megszárítottuk. Az összes említett műveletet aszeptikus körülmények között végeztük. 5 g fenti módon kapott steril mikrokristályos 55 6-fluor-17a-hidroxi-9/S,10a-pregna-4,6-dién-3,20--dion-17-acetátot aszeptikus körülmények között az alábbi összetételű steril vizes oldat 200 ml mennyiségében szuszpendáltuk: 60 „Polysorbate 80" (amerikai gyógyszerkönyvi minőség) 200 mg nátriumklorid 1800 mg p-hidroxi-benzoesav-metilészter 320 mg p-hidroxi-benzoesav-propilészter 80 mg 65 steril desztillált vízzel feltöltve 200 ml-re. 9
