154598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-béta,10-alfa-szteroidok előállítására
154598 6 a) A 3-enolészter-/l2 > 4 ' 6 -rendszer bevitele 3-keto-,/J4 ' 6 -9j(?,10a-szteroidok enol-észterezése útján: 1. 3-keto-/l*'6 -9/3,10a-nszteroidok izopropenil- 5 észterekkel, pl. izopropenil-aeetáttal való reagáltatása katalizátor, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében : 893 237 sz. angol szabadalmi leírás. 2. Valamely 3-keto-zl*'6 -9/?,10a-szteroid reagáltatása karbonsavanhidriddel, pl. ecetsaván- 10 hidriddel és acetilkloriddal: I. M. Heilbron és mtsai, J. Chem. Soc. 1938, 869. atomra 15 20 3. Valamely 3-keto-zl*'6 -6-ihalogén-9/5,10a-szteroid enol-Jészterezése pl. savanihidriddel és savkloriddal, katalizátor jelenlétében vagy anélkül, pl. ecetsavanhidriddel és acetilkloriddal piridin jelenlétében: K. Brückner és mtsai' Chem. Ber. 94, 1225 (1961). b) A 3-enoléter-J2 > 4 >M5-halogén-rendszer bevitele S-keto-J^HÖ-halogén-g^lOd-szteroidok enol- 25 éterezése útján, pl. valamely ilyen 9/},10cHszteroid ortohangyasavészterrel, katalizátor, pl. p-toluolszultfonsav jelenlétében való reagáltatásával (pl. reagáltatás etilortoformiáttal p-toluol- 30 szulfonsav jelenlétében). c) Hidroxi- vagy észterezett vagy éterezett hidroxi-csoport bevitele a 174ielyzetű szén-35 valamely 17-keto-9/J,10oHszter óidnak valamely, a keto-oxigénatom szekundér alkoholcsoporttá való redukálására képes redukálószerrel történő redukciója útján. Ez a redukció litiumalu- 4Q míniumhidriddel, nátriumbórliidriddel, litium-tri-terc.butoxi-alummiumhidriddel, nátrium-tri-metoxibórhidriddel, litiumbórthídriddel, diboránnal (B2 Hg) vagy Meerwein-Ponndorf-Verley redukáló eljárása szerint folytatható le. 45 Ezt a redukciót előnyösen mérsékelt reakciókörülmények között végezzük, hogy az A- és B-—gyűrűn jelenlevő specifikus csoportokat megtarthassuk; így pl. mérsékelten felemelt hőmérsékleten, a redukálószer egyenértékű 50 mennyiségének alkalmazásával dolgozhatunk. d) A ;17-hidroxi-<csoport észtérezése vagy éterezése 55 A 17J hidroxi-csoport észterezését a 17-lhidroxivegyület savval, savanhidriddel vagy savkloriddal, pl. ecetsavval, acetanlhidriddel vagy acetilkloriddal, katalizátor, pl. p-toluolszulfonsav vagy piridin (HCl), továbbá savlekötőszer ec (pl. szerves bázisok, mint dietilanüin) vagy vízlefeötőszer (pl. trifluorecetsavanhidrid) jelenlétében való reagáltatása útján folytatlhatjuk le. A 17-fhidroxi-csoport éterezése céljából a 17--hidroxi-vegyületet valamely erre alkalmas 6 5 hidroxi-vegyülettel, pl. metanollal vagy etanollal reagátathatjuk, kívánt esetben katalizátor, pl. sósav, piridin-hidro'klorid vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, az Ercoli és mtsai (J. Am. Chem. Soc. 82, 746, 1960) által leírt eljárás szerint. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös kiviteli alakja esetében oly (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében RxO észterezett hidroxi-csoportot, Ü6 hidrogénatomot, fluor- vagy klóratomot és OR2 hidroxi-csoportot vagy észterezett hidroxicsoportot képvisel. Különösen előnyösöknek bizonyultak azok a vegyületek, amelyekben á 3- és/vagy 17-helyzetű szénatomon jelenlevő hidroxi-csoport 10—20 szénatomot tartalmazó, gyökkel észterezett, minthogy az ilyen vegyületek huzamos ideig tartó hatást fejtenek ki. Az ilyen előnyös vegyületékben a hidroxi-esoportok pl. kapronsavval vagy önantsawal lehetnék észterezve. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a szokásos módszerekkel dolgozhatók fel ember- ill. állatgyógyászati készítmérnyekké. E feldolgozás során figyelembe veendő, hogy ezek a vegyületek vizes közegekben kevéssé oldódnak, viszont viszonylag jól oldhatók olajokban, zsírokban és viaszokban. E tulajdonságaik folytán e vegyületek különösen alkalmasak olajos injekciós-folyadékokban vagy kúpokban történő kiszerelésre. Így pl. készíthetünk oly steril oldatokat, amelyek 1 ml arachis-r olajban 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kúpok kakaóvaj-, glicerin-zselatin keverék-, polietilénglikol-alapanyaggal vagy hosszabbláncú alifás alkoholokból és hosszabbláncú alifás karbonsavakból készített észterek (pl. karbo-viaszok) felhasználásával készíthetők. Az ilyen kúpok általában 2—3 g súlyúak lehetnek és 10— 50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, A kiindulóanyagok előállítása. 17/ ő-hidroxi-9^,10a-androszta-4,6-dién-3-ont, amelyet az 577 615 sz. belga szabadalmi leírásból ismeretes 17/?-hidroxi-9/J,10a-androszt-4-én-3-on hidrogénezése útján klóranillal állíthatunk elő, száraz piridinben acetilezünk, frissen desztillált acetilklorid vízmentes benzolos oldatának hozzáadásával, 0 C° hőmérsékleten keverés és hűtés közben. Azután a reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 súlyrész tömény kénsav és 4 súlyrész zúzott jég elegyébe öntjük. Az elegyet dietiléterrél extraháljuk, az éteres oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon kristályos alakban kapjuk a 17/S-hidroxi-9í S,10a-androszta-4,6-dién-3-on-17-acetátot. Az így kapott vegyületet kloroformos per^benzoesavoldatban oldjuk 0 C° hőmérsékleten. '3
