154597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-4,6-biszdehidro-9béta,10alfa-szteroidok előállítására
15 154597 16 7. példa: Oppenauer-eljárással 16a-metil-progeszteront állítottunk elő 16a-meM<l-pregnenolonfoól toluolban és ciklohexanönban alumínium-izopropilát katalizátorral, 84%-os kitermeléssel; olvadáspont: 135—138 C°. 60 g 16«-tmetil-<progeszteroíit 600 ml etilén-glikoiban szuszpendáltunk, és 240 mg p-toluol-szuMónsavat adtunk hozzá. Az elegyet keverés köziben vákuum-desztillációnak vetettük alá. 4 óra alatt 350 ml glikol desztillált le. A maradékhoz 15 ml 3n tnetanotos kálium-4üdroxid oldatot és 400 ml metilén-dikloridot adtutík. Az etilén-glikolos réteget elkülönítettük, és 100 ml metilén-dikloriddal egyszer extraháltuk. A metilén-dikloridos rétegeket egyesítettük, vízzel semlegesre mostuk, az oldószert lehajtottuk, és a maradékot 750 ml etil-acetátból átkristályosítottuk. Ilyen módon 52,6 g (69,1%) 16a-metil-pregn-5-én-3,20-dion-3,20-biszetilén-(ketált kaptunk 193—301 C° olvadásponttal. Az anyalúgból még egy további részletet tudtunk kikristályosítani. A terméket etil-nacetátból átkristályosítottuk (kitermelés 85%); olvadáspont: 201— 203 C°. Az utóbbi diketált torómozással és ezt követő dehidrobrómozással az 5. példában leírthoz hasonló módon alakítottuk át 16«-metil-pregna-5,7-dién-3,2Q-dion^etilén-ketállá. A terméket etanolból átkristályosítottuk; olvadáspont: 176— 178 G°. Infravörös elnyelési maximumok: 810, 1100. 1650, 1700 és 3040 orm-^nél. Ez a spektrum azt mutatta, hogy a 20^as helyzetű ketál-csoport hidrolizált állapotban volt jelen; e hidrolízis a reakcióelegynek 2n kénsavoldattal végzett mosása közben következhetett be. Az ultraibolya elnyelési spektrum 85% 5,7--Jbiszdehidro-vegyület tartalmat mutatott. Ebből a monoketálból 17,4 g-ot oldottunk 2 liter metil-aeetátban, és az oldatot 60 percen át az 1. példában leírttal azonos módon besugároztuk, majd 150 ml-re foetoményítettük, és 150 ml metanol hozzáadása után —15 C°-ra lehűtöttük. Ekkor 8,5 g változatlan kiindulási anyag kristályosodott ki, és az anyalúgból két részletben kaptunk nyers 16a-metil-j9,#,10a-pregna^5,7--dién-3,20-dion-3-etilén-ketált. Különböző oldószerekből végzett átkristályosítások után a tiszta vegyületet kaptuk 163—175 C° olvadásponttal. £ (*max=Wl m^-nál) = 10 400. Infravörös elnyelési maximumok: 815, 1100, 1660, 1700 és 3050 cm-1 -nél. Az utóbbi vegyületből 130 mg-ot oldottunk 10 ml metilén-dikloridban. —5 C°-ra való lehűtés után hozzáadtunk 10 ml —5 C°-ra hűtött olyan ^oldatot, amelyet 5,4 g sósavnak 10 ml száraz etanolban való elnyeletése útján állítottunk elő. A reakcióelegyet 30 percen át tartottuk —S C°-ön, majd hideg vízbe öntöttük. Az elegyet dietü-éterrel extraháltuk, az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, az oldószert ledesztilláltuk, és a maradékot éterből átkristályosítottuk. Éterből és metanolból végzett átkristályosítással tiszta 16a-4netil-8| S,10ia-p;regna~4 ) 6~ -dién-3,20-diont kaptunk 147—148 C° olvadásponttal. s (^max = 285 m,«-nál) = 26 200. A termék egy valódi mintával azonosnak mutatkozott. A jelen találmányi bejelentésben leírt 4,6--biszdéhidro4)/?,10«-szteroidok közül egyesek az alábbi farmakológiai tulajdonságokat mutatják: a 9/?,10«-pregna-4,6-dién-3,20-dion progesztatív hatású; a 9/?,10a-androszta-4,6-dién-3,17-dion progesztatív és uterotrop hatású, androgen hatás nélkül; a 1 Ta-etü-Qß,l 0a-androszta-4,6-dién-3-on-l lß-oM7-aeetát a hipofízisre gyakorol gátló hatást; a 16anmetil-9/?,10iC(-pregna-4,6-dién-3,20-dion gyulladásgátló és uterotrop hatású. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 3K)xo-4,6-biszdehidro-9/?,10a-szteroidok előállítására 5,7-biszdehidro-szteroidok ultraibolya besugárzása és a 3-4iidroxi-esoport Oppenauer-oxidációja útján, azzal jellemezve, hogy az Oppenauer-oxidációt az ultraibolya besugárzás előtt végezzük, és a kapott 5,7-biszdehidro-9/?,10a-szteroidot a besugárzás után 3-oxo-4,6--biszdehidro-9/?,10a-szteroiddá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy 3J hidroxi-5-deihidro-szteroidokat Oppenauer-oxidációval 3-oxo-4-dehidro-szteroidokká alakítunk, majd az utóbbi vegyületeket 3-ketál-5-dehidro-szteroidokká ketalizáljuk, ezt követően a 7-es helyzetbe kettős kötést viszünk be, és a kapott 3-ketál-5,7-biszdéhidro-szteroidokat ultraibolya besugárzással a megfelelő 3-ketál-5,7-biszdehidro-9/?,10a-szte'roideikká alakítjuk, majd az utóbbi vegyületéket deketalizáljuk, és végül 3-oxo-4,6--biszdehidro-9/J, 1 Oa-metil-szteroidokká alakítj uk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy 34údroxi-5,7-toiszdehidro-szteroidot Oppenauer-oxidációval 3-oxo^,7-biszdeihidro-Bzteroiddá alakítunk, .ezt a vegyületet 3-ketáH>,7-biszdehidro-szteroiddá ketalizáljuik, az utóbbi vegyületet ultraibolya besugárzás útján a megfelelő 3-4jetál«5,7-biszdehidro4l^,'10«-metil-szterGÍddá alakítjuk, ezt a vegyületet deketalizáljuk, és végül 3-oxo-4,6-bisz-dehidro-9/^10a-metil-szteroiddá alakítjuk. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 3/?Hhidroxi-pregn-5-én-20~ont Oppenauer-oxidációval pregn-4-én^3,20-dionná alakítunk, ezt a vegyületet pregn-5-én-3,20-dion-3,20-biszketállá ketalizáljuk, a biszketál-vegyületet 7-es helyzetben olyan halogénezőszerrel halogénezzük, amely kettős kötéssel szemben allil-Jhelyzetibe tud bevinni ihalogén-hidrogént, ezután halogén-hidrogén lehasítása útján pregna-j5,7-dién-3,20-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
