154597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-4,6-biszdehidro-9béta,10alfa-szteroidok előállítására
154597 vegyületnek savas, lényegileg nem-vizes közegben végzett izomerizációja útján, máként ezt az 57S ©96 sz. Ibelga szabadalomban leírtuk. E publikáció szerint könnyen izosmerizálhatunk 3-oxo-zí4 ' 7 -biszdehidro-9/?,10er-3zteroido'kat 3-oxo-J*>6 -íbiszdehidro-9/?,10a-szteroidokká és az utótobi vegyületeikből viszonylag nagy kitermeléseket kaphatunk, mégpedig lényegileg vízmentes savanyú közegben, alacsony szénatomszámú alifás alkoholoknak: oldószerként való felhasználása mellett. A sav például halogénhidrogénsav, előnyösen hidrogénklorid lehet. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli alaikja értelmében 3-ketál-5,7--biszdahidro—ö/S.lOa-szteroidokat egyetlen lépésben alakítunk át 3-oxo-4,6^biszdehidro-9/3,10á-szteroidokiká. Ezt a meglepő- reakciót, amelynek' során egyetlen lépésiben ketálcsoport is lelhasad és az '5,7-biszde!h:.dro-irendszeirinek 4,6-biszdehidro-rendszerré való átalakulása is végbemegy, olyan módon hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot lényegileg vízmentes, 1—>8 széniatomszámú alkoholban az alkoholra számítva legalább 30 súly% mennyiségű Ihalogén-hidrogénsavval kezeljük, mimellett az elegyben egyélb oldószerek is lelhetnek oldva, ha azö'k: lényegileg vízmentesek. Alifás alkoholként például metanolt, etanolt, propanolt, propanol-'2-t, butanolt vagy pentanolt, célszerűen etanolt használhatunk. A reaikoióközeknek kíb. 1 súly%-nál kevesebb vizet kell tartalmaznia. A halogén-hidrogénsav például hidrogén-klorid, -bromid vagy -jodid lehet; célszerű hidrogén-kloridot alkalmazni. Egyéb oldószerként felhasználhatunk pl. alacsonyabb szénatosmszámú halogénezett szénihidrogéneket, így metilén-dikloridot, kloroformot, 1,2- vagy 1,1-diklór-etánt, etil-bromidot, triklór-etilént, 1,1,1- vagy 1,1,2-trilklór-etánt, vagy ezek elegyét. 1 súlyrész alifás alkohol és 1 súlyrész egyéb oldószer arány esetén jó eredményeket kapunk, azonban még akkor is megfelelnek az eredmények, amikor 1 súlyrész alacsonyabb alifás allkolhol és 30 súlyrész egyéb oldószer arányt alkalmazunk. Az egyéb oldószer mennyiségének azonban nem szalbad ütköznie a balogén4iidrogénsavnak az alifás alkohol mennyiségéhez viszonyított minimális mennyiségével kapcsolatban fentebb említett szabállyal. A reakciót célszerűen —10 és -f-ßO C° kö^ zötti hőmérsékleten, Ií5 perc—4 óira idő alatt valósítjuk meg. A reakciót előnyösen elvégezhetjük az alábbi átalakításokhoz: 9/3,10a-pregna-5,7-dién-3,: 20--dion-3,20-diketált g^lGa-pregna-^-dién-S^O-dionná; 9/?,10ia-ergoszta-45,7-2í2-trién-3-on-3-ke-tált 9y3,10a-ergoszta-4,6,2l2-trién-3-onná; Qß,10a-androszta-J5,7-dién~3,17^dion-3,17-diiketárt 9yS,10cí-anidroszta-4,6-'dién-3,!l7-dionná. Ezekben az előnyös reakciókban a ketálcsopart célszerűen etilén-ketál. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: A Flhillamy és Scholz (J. Biol. Clhem. 178, 37 [1949]) által leírt eljárás szerint 100 g 3ß-hid-5 -roxi-ipregn-S-sn-ZO-ont átalakítottunk 85 g progeszterorná. A, kapott progeszterónból 50 gJot 700 ml etilén-glilkollal és 150 mg p-toluol-szulíonsavvai elegyítettünk. Az elegyet keverés közben és nitrogén-atmoszféra alatt eny-10 hén melegítettük. Lassan etilén- glikolt desztilláltunk le 14 Hg mm nyomáson és ikib. 106 C° hőmérsékleten. Kb. 30 perc után a desztillációt (befejeztük. A maradékot progeszteron-3,i20--diiketál sűrű kristályos csapadéka alkotta. A 15 kristályos terméket szobahőmérsékletre való lehűlés után 15 ml 2%-os etanolos (96%) KOH-oldattal semlegesítettük. Ezt az elegyet kétszer extraháltuk összesen 400 ml metilén-lkloriddal a diketál oldása céljából. 20 Ezután a rnetilén-kloridos oldatot kétszer extraháltuk összesen 200 ml vízzel, majd nátriumszulfát fölött szárítottuk és színtelenített agyagon szűrtük. Az oldószert vákuumban ledesztilláltuk és a maradékot forralással oldottuk 25 500 ml etil-acetátban. A diketált —25 C°-on kikristályosítottuk. Átkristályosítás és az anyalúg újbóli ketalizálása után 90%-os összkitermeléssel (59,3 g) kaptunk iprogeszteron-3,20-di-ketált (olvadáspont 178,5—181 C'°). 30 A progeszteron 3,20-diketáltoól 40 g-ot oldottunk keverés köziben és nitrogén-atmosziférában 2100 ml petroléterfoen (forráspont 60—80 C°). Ehhez az oldathoz 15,4 g N,N'-ditorőm-dimetilhidantoint és közvetlenül ezután 20 ml kolli-35 dint adtunk. Az elegyet 3—4 percen át forraltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. A szilárd elegy főleg N,N'-di-metil-hidantoinból és a kiindulási anyag 40 7-bróm-vegyületébő! állt. A 7-bróimvegyület oldása céljából az elegyet 1000 ml szén-itetra-klc-riddal mostulk. A petroléteres és a szén-tetrakloridos oldatot 45 egyesítettük és vákuumban bepároltuk. A 7-ibróm-vegyület 'maradékhoz nitrogén-atimoszféráiban és keverés köziben további 140 ml kollidint ad tűnik. 120 C°-on 15 perc alatt végeztük a dehidrobrcmozást. Ezután a reakció-50 elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, 300 ml vizet és 300 ml (benzolt adtunk hozzá. A benzolos réteget elkülönítettük és a vizes réteget ismét extraháltuk 150 inal benzollal. A benzolos oldiatokait, a kollidin eltávolítása céljából 55 többször mostuk jéggel és 2n kénsavval, majd vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel. Ezután a benzolos oldatot nátriumr-szulífát fölött szárítottuk, szűrtük, bepároltulk és a maradékot háromszor 25 ml aee-60 tonnái mostuk. A nyers termék 9(2% pregna-5,7-idién-!3,20-dion-3,20-lbiszetilén^ketált tartalmazott. A nyers terméket —25 C°-on etil-acetátból átkristályosítottuk. 20 g pregna-5,7-dién-3,20^dion-3,20-lbiszetilén-65 -ketált oldottunk 2000 mii etil-acetátban és 2 4
