154597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-4,6-biszdehidro-9béta,10alfa-szteroidok előállítására
3 154597 és a besugárzott termék ezt követő Oppenauer-oxidációjának ismert sorrendjét felcserélve, megjavult összkitermelést érhetünk el annak az eljárásnak a kitermeléséhez viszonyítva, amelynek során egy 3^hidroxí-9/?,10GHSzteroid esetében először az Oppenauer-oxidációt, vagy a 3--hidroxi-i5,7-biszdehidro-szteroid ultraibolya besugárzását végezzük el. A találmány alapját tehát az a felismerés képezi, hogy a 3-oxo-4,6Hbiszdl e 1 hidro-9y3,l'0a-szteroidoknak 5,7-biszdehidro-szteroidok ultraibolya besugárzása és a 34iidroxi-csoport Oppenauer-oxidációja útján történő előállítására szolgáló eljárás során az optimális kitermelések elérése céljából az Oppenauer-oxidációnak meg kell előznie az ultraibolya besugárzásból álló lépést. A találmány továbbá olyan eljárásra vonatkozik, amely 3-oxo-4,6-biszdehidro-9/),T0a-szteroidok előállítására szolgál 5,7-biszdenidrcnszteroidok ultraibolya besugárzása és 3-hidroxi-szteroidok Oppenauer-oxidációja útján. Erre az eljárásra az jellemző, hogy a 3-hidroxi-sztéroid Oppenauer-oxidációja megelőzi az ultraibolya besugárzást, és a besugárzás után a kapott 5,7--biszdehidro-9/3,10a-szteroidot 3-oxo-4,6-biszdehidro-g^'lOGHSzteroiddá alakítjuk át. Meg kívánjuk jegyezni, hogy a találmány szerinti eljárás esetében nincs sem arra szükség, hogy a besugárzási "lépés közvetlenül kövesse az Oppenauer-oxidációt, sem pedig árra, hogy az 5,7-biszdéhidro-rendszernek a 4,6-biszdehidro rendszerré való átalakítása közvetlenül a besugárzás után történjen. Mindaddig, amíg betartjuk a reakciók alábbi sorrendjét: a) egy 3-ihidroxi-csoport oxidációja az Oppenauer-el járás szerint, b) az 5,7-hiszdahidro-rendszer besugárzása és c) a 3-keto-4,'6-biszdehidro^rendszer átalakítása, az a) és b) lépés közé, vagy ab) és a c) lépés közé bármilyen közbülső reakciót beiktathatunk, így pl. egy 3-hidroxi-cs'oport észterezését, egy észterezett 3-hidroxi-csoport elszappanosítását, egy 3-keto-csoport ketalizációját, egy ketalizált 3-keto-csoport deketelizálását, egy észterezett 3-hidroxi-5-dehidrojcsoport allü-helyzetű halogénezését, egy 3-ketalizált keto-5-dehidro-csoport allilJ helyzetben végzett halogénezését, egy 5-déhidro-7-halogénr-csoport dehidrohalogénezését, vagy egy 7-dehidro-kötésnek 6--déhidro-kötéssé való izomerizálását. Míg a fenti reakciók a 3-*as, 4-es, 5-ös, 6-os, 7-es és 8-as szénatomok közül egynek vagy többnek az összes reakciójára vonatkoznak, arra is lehetőség van, hogy a szteroid váz további szénatomjain, így pl. az l-es, 2-ies, 11-es, 17-es, 20-as és 21-es szénatomókon valamilyen közbülső reakciót végzünk el. Ilyen reakciók szubsztituensek bevitelére, pl. hidroxi- vagy alkil-csoportok vagy halogénatomok bevitelére, vagy oldallánc-lebontási reakciókra vonatkozhatnak, mégpedig utóbbiakra abban az esetben, amikor a megfelelő kötést pl. a 17-es szénatomon ergoszterin oldallánca viseli. Meg kell még jegyezni, hogy egy 3-4hidroxi-J5,7-(biszdelhidro-szteroid Oppenauer-oxidációja egy , 3-oxor4,7-biszdehidro-szteroid képződését eredményezi és ez az utóbbi vegyület nem alakítható át besugárzással fljS,10a-szteroiddá, 5 mintlhogy nincs benne valódi konjugált kettős kötés rendszer. Ennek következtében az Oppenauer-oxidáció termékét ilyen esetben ketalizálni kell és ez a reakció Antonnuoci szerint (J, Org. Clhem. 17,; 1369—13174 [1952]) ke-10 talízált 3-keto-'5i ,7-biszdehid!ro-csoportot szolgáltat. A találmány szerinti eljárás egy előnyös fogamatosítási módja abból áll, hogy egy 3-friid-roxi-5-dehidro-szteroidot 3-oxo-4-dehidro-szte-15 -roiddá, alakítunk Oppenauer-oxidációval, majd az utóbbi vegyületet 3-ketál-5-dehidro-szte-roiddá ketalizáljuk, amit egy kettős kötésnek a 7-es helyzetibe való bevitele követ, ami után a kapott 3-ketál-5,7-biszdehidro-szteroidot ultra-20 ibolya besugárzással a megfelelő 3-ketál-5,7-biszd0hidro-9/?,l(k7-«zteroiddá alakítjuk, majd az utóbbi vegyületet enolizáltatjruk és 3K>XO-4v6-!bis2xiehid)ro-9J 8,10alfa-szteroiddá alakítjuk. E reafcciosorozatban megfelelő kiindulási 25 anyagok például a 3/3-hidroxi-androszt-5-én-17-on és a S^-ihidroxinpregn-ö-^én-aO-on. A találmány szerinti eljárás egy másik érdekes kiviteli alakja értelmében egy 3nhidroxi-5,7-biszdeMdro-szteroidot Oppenauer-oxi-30 dációnak vetünk alá 3-oxo-4,7-biszdeíhidi'o-szteroid képződése köziben, az utóbbi vegyületet 3-ketál-5,7-lbiszde!hidro~szteroiddá ketalizáljuk és ezt követően ultraibolya besugárzással a megfelelő 3-ketáÍ-5,7-!biszdehidro-9yS,!lOa-szte-S5 -roiddá alakítjuk, ezt a vegyületet deketalizáljuik, majd 3-oxo-4,i6-ib: iszdehidro-9/?,10a-szteroiddá alakítjuk. E reakciósorozathoz megfelelő kiindulási anyagok például az ergoszta-5,7,22-trién-3/?-ol 40 és a 3/?-hidroxiripregnia-5,7jdién-H20-on. Ilyen módon a találmány szerinti eljárással például a következő reakciókat lehet mégvalósítani (lásd a csatolt rajzot): A) 3/3-Hidroxi-pregn-5-én-20-ont (I)' a megfe-45 lelő 3-acetát-vegyületté (II) acetalizálunk. Ezt a vegyületet N-bróm-szükicininiiddel a 7-es helyzetiben brómozzuk, majd 3</?-<hid!roxi-pregna-5,7--dién-20-on-3-aeetáttá (III) déhidrobtómozzuk. Ezt a vegyületet a 3-as szénatom észteresoport-50 jának élsziappanosítása után (IV) Oppenaueroxidációnalk vetjük alá pregna-4,7-dién-3,20~ -dión i(V) képződése közben. Ezt a vegyületet pregna-5,7-dién-3,20i-idion^3,20 L lbiszetilén-ketállá (VI) ketalizáljuk, majd ultraibolya fénnyel 55 végzett besugárzás útján a megfelelő 9/J-10a-szteroiddá (VII) alakítjuk át. Ezt a vegyületet 9/i,10a-pregna-4,7-dién-3,20-dionná (VIII) deketalizáljuk; ez a vegyület a 7-ddhidro-kötéís 4 izomerizálása után a 9/S-10a-pa:egna-4,!6-dién-60 -3,;2í0-diont (IX) szolgáltatja. B) Ergoszta-5,7,22-trién-3^-olt' (X) Oppenauer-oxidációnak vetünk alá. miáltal ergoszta-4,7,22~trién-3-onhoz ;(XI) jutunk, és ezt a vegyületet etilén-glikollal ergoszta-5,7,22-trién-3-fi5 -on-3-etilén-iketállá (XII) ketalizáljuk. Az így 2
