154574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimetiltropánvázat tartalmazó észterek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. IV. 21. (EE—1240) Közzététel napja: 1967. X. 23. Megjelent: 1968. IX. 30. 154574 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Kovács Kálmán vegyész, Dr. Koczka Károly vegyész, Dr. Thuránszky Károly orvos, Agócs Pál vegyész, Dr. Weisz Imre vegyész, Szeged Tulajdonos: Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Eljárás dimetilpropánvázat tartalmazó észterek előállítására Találmányunk tárgya eljárás terápiás hatású és értékű új 1-, 5-metilszubsztituált tropánvázas észterek előállítására. Az (I) képletű új vegyületet, amely képletben R közvetlen kötést, > CHOH vagy > CHCH2OH csoportot jelent és az észtercsoport a tropánvázhoz viszonyítva cisz-, vagy transz-helyzetű, „halog" pedig halogént, előnyösen klórt jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy 1,5-dimetiltropinont fémnátriuimmal reagáltatva vagy katalitikus úton végrehajtott hidrogénezéssel redukáljuk, a fémnátriumos redukció során keletkezett pszeudotropinból (v. ö. Weissberger XI/II, 1963, p. 1031), illetve a katalitikus redukció során keletkező tropánszármazékból adott esetben önmagában ismert módon tercier ammóniumvegyületet, előnyösen hidrokloridot alakítunk ki, majd benzoesavhalogeniddel, acetilmandulasavihalogeniddel, vagy acetiltropasavhalogeniddel, célszerűen kloriddal reagáltatjuk; majd utóbbi két esetben dezacetilezzük, végül az így előállított terméket adott esetben valamely ásványi vagy szerves savval gyógyászatilag hasznos sóvá alakítjuk át, A savhalogeniddel végzett reakció helyett adott esetben célszerű a megfelelő sav reaktív észterével (pl. mandulasav-észterrel) történő átészterezés is. A kiinduló 1,5-dimetiltropinon eddig le nem írt vegyület, amelyet lényegében a szubszti-10 15 20 25 tuens nélküli tropinon-szintézisre alkalmazott és leírt eljárások szerint állítottunk elő (Ann. 518, 1935., J. A. C. S. 68, 1946, p. 1609, Acta Ohim. Hung. 6, 1955, p. 365), azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegy pH-ját pontosan 9 értéken tartottuk, az optimális termelés biztosítására. Az előállításra megfelelő kiindulási anyag az irodalomból (Friedl. 14, 1300) ismert 1,5-dimetil-tropinon-2-karbonsavetilészter is. A találmány szerinti módon előállított új vegyületek közül az 1,5-dimetilatropin toxicitás és központi izgató hatás szempontjából az atropinnal egyenlő értékű, paraszimpatikus hatása gyengébb, de ugyanakkor az atropinhoz viszonyítva két új előnyös hatás mutatkozik: kifejezett, jelentős ganglionbénító és ugyanakkor igen enyhe neuronblokkoló hatásúnak találtuk. Az 1,5-dimetilhomatropin ugyancsak patkányon szelektív paraszimpatikus ganglionbénítónak bizonyult, kísérleti állaton (patkányon) gátolja a gyomorfekély kialakulását. Az ugyancsak találmányunk szerinti módon előállított 1,5-dimetiltropakofcain jó helyi érzéstelenítőnek bizonyult. Toxicitása és hatékonysága jelentősen jobb, mint a lidocainé vagy a prokainé, s gyengébbnek bizonyult a tropakokainnál. A hatás intenzitása (macskán) a prokain 3,34-szerese, míg az orvosi gyakorlatban ugyancsak használatos lidocain hatása a prokainénak csupán 1,16-szorosa. Terápiás indexe, a prokainét ugyancsak 154574.