154562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikumok előállítására
3 154562 4 vagy bróm) egy (I) képletű vegyületté alakítunk. A találmány szerinti antibiotikumok jellemzője, hogy Staphylococcus aureussal szemben nagyon aíkltóvak. Ezenkívül igen hatásosak a gram-pozitáv és gram-negatív baktériumok, pl. Aerobacter aerogenes, Mycobaktérium phlei, Proteus vulgaris, Sarcina lutea PCI—1001 számos osztályaival szeimlbén is. A találmány szerinti antibiotikumok ennek folytán alkalmasak baktériumok, pl. Staphylococcus aureus okozta fertőzések leküzdésére. A tisztított antibiotikum-elegy is felhasználható gyógyászati célokra. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított termékek gyógyászati készítmények alakjában felhasználhatók, melyek a hatóanyagokat vagy sóikat enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen inert vivőanyagokikai, mint víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, st(b. keverve tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények szilárd (tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák) vagy folyékony (oldatok, szuszpenziók, emulziók) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilek, és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló segédanyagokat, az ozmózosnyomás változtatására szolgáló sókat, vagy pufiferanyagot tartalmazhatnak. A készítményeik továbbá egyéb gyógyászatiiag értékes anyagokat is tartalmaz. hatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a. példákra korlátoznánk. 1. példa: 5,3 g 3-amáno-4-hidroxi-?-[2-O-acetil-3i-0^(5'-rnetáíl-a'-pirroiiy-a-noviosilox^-S-irnetil-kuimarint 50 ml absz. piiridinben okiunk és cseppenként hozzáadunk 20 ml albsz. tetrahidrofuránban oldott 700 mg 2,4^diklórkaríbonil-3-metil-pirrolt keverés és hűtés közben. A reakicióelegyet 12 órán áft szobahőmérsékleten tartjuk. A sötét színű oldatot etilacetáttal felhígítjuk egymásután 1 n kénsawal és vízzel mossuk, nátriumszulfáit felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, A visszamaradó barna habot (5,6 g) kb. 80 ml folyékony aimmóniában oldjuk. Az ammóniát lassan elpárologtatjuk. A maradékot vízben és kevés alkoholban oldjuk. Az oldatot etilacetárbtal mossuk. A foszforsavias savanyítás után kiváló csapadékot etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradt barna habot metanol/benzol elegyből kristályosítjuk. O. p.: 234—236 C°. Ismételt acetoniirtril/acetonos kristályosítás után N,N'-ibisz-/4-thidroxi-8-metil-7-[4-0-metil-ö^dimetil-S^O-iíS'-ímetil-a'-pi'rroilJ-a-L-lixopiirianosiloxi]H2-ioxo-2lH-l l-lbeínzopiran-3-il/-3--metil-2,4-pirroldikarfooxamid antibiotikumot kapunk, o. p.: 238—239 C° (bomlás közben). Egy további, acetecetsavészter/dimetilformamid/víz elegyéből átkristáilyosított próba 258 C°-on, bomlás közben olvad. A fent megadott antibiotikumnak nehezen meghatározható bom-5 láspontja van, mert ezt a hőmérséklet emelkedésének sebessége és az olvadáspont meghatározásánál használt készülék erősen befolyásolja. A 3-amino-4-hidroxi-7-[-,2-0-acetil-3-0-(5'metil-Ö^-pirroil)-«-noviosiloxd]-.8-metil-kumarin 10 kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,25 g magnéziumot és 3 ml metiljodidot 50 ml absz. éterben oldunk. Az így előállított 15 metil-magnéziumjodid oldathoz csepegtetjük 8 g 2-imetilpirrol és 30 mil absz. éter oldatát. Az oldatot 10 percen át visszafolyó hűtő alatt melegítjük, és 200 ml absz. benzolban oldott 4,8 g 4-benziloxi-7-l(2,3^0-karbonil-a-noviosiLoxi)-20 -8-metil-Jkumarin oldatába csepegtetjük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd óvatosan híg sósavat adunk hozzá. Etilacetát adagolása után a szerves fázist egymást követően vízzel, híg káliumbikarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mos-25 ßuk, nátrumsziülfáit felett szárítjuk és csekkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt 4-benziloxi-7-3-0-(5'-metil-2'-pirroil)-a-noviosiloxi-8^metilkumarint benzolból kristályosítjuk. A vegyület ismételt kristályosítás után aceto-30 nitrilből 131—132 C°-nál bomlás közben olvad. 4 g 4-benziloxi-i7-[3-0-i(5'-metil-2'-pirroil)-a-noviosiloxi]-8-metil-kuma!rint 200 iml etilacetátban oldunk és 2 g palládium-szén hozzáadása után hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 170 ml 35 (a teoretikus mennyiség 150 ml). Az oldatot leszűrjük és szárazra pároljuk. A sárga színű vegyületet (3,2 g) analízis céljaira acetonitrilből átkristályosítva olv. pontja 173—175 C" bomlás közbén, 40 1,6 g anilint 120 ml vízben és 3,2 ml koncsósavban feloldunk és 5 C°-on 1,1 g nátriumnitrittel 10 ml víz hozzáadásával diazotáijuk. A nitrit beadagolása után 10 .perccel 30 ml vízben oldott 6,4 g nátriumacetátot adunk hozzá: 45 5 perc múlva keverés közben 5 C°-on hozzácsepegtetjük 3,2 g 4-hidroxi-7-[3-0-(5'-meitil-2'-pirroi^-a-noviosilloxiJ-S-metil-kumarin 40 ml alkoholban képezett oldatát. Sárga színű csapadék keletkezik. A reakcióelegyet 3 óráig kever-50 jük 5 C°-on. Ezután a csapadékot etilacetáttal extraháljuk és egymásután vízzel, 1 n sósavval, majd ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. - A visszaimairadt 3~fenilazo-4-íhidroxi-7-[3-0-(5'-55 -metil-2'-pirroil)-GS-noviosiloxi] -Ö-toetil^íumarin benzolból átkristályosítva o. p.: 174:—176 C°. 6,5 g 3-fenilazo-4-hidroxi-7-[3-0-(5'-metil-2'-pirroil)-a-noviosiloxi]~8-rnetil-kumarint 40 ml ecetsavanlhidridben és 20 ml piridinben oldunk 6U és az oldatot 18 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az ecetsavanhidrid feleslegét vízzel elbontjuk. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot 1 n sósavval és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett 65 nyomáson bepároljuk. A visszamaradt 3-fenil-2
