154559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 154559 6 hidrohalogenidék, mint a sósav, brómhidrogén, az ecetsav és hasonlók. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. Az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa: 3,55 g (10 mmol) 6-klór-2,2-bisz(klóranetil)-=l,2-dihidro-4-HfenilkinazoHn-3-oxid 100 ml tetrahidrof'wánínal készített oldatát éjjelen át, közönséges hőmérsékleten 0,53 g (11 mmol) nátriumlhidrid ásványi olajban való 50%-os diszperziójával kavarjuk. A reakísióelegyet Celite-n átszűrjük, hígítjuk és metilénkloriddal három részletben exiraíháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, háromszor vízzel és sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban besűrítjük és a maradékot benzol/hexánból kristályosítjuk, amikor is l-klór-3-klórmetü-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-azirino[lr2-<a]kiinazolin~4-oxidot kapunk, halványsárga szilárd anyag alakjában, olvadáspont 133— 137 C°. Benzol/hexánból való háromszori átkristályosítás után analitikai tisztaságú mintát kapunk fehér, 138—13(8,5 C°on olvadó prizmák alakjában. 13,0 g (41 mmol) 7-lklór-3-klórmetil-l ) 3-dihidr o-5-f enil-2H-azirino [ 1,2-a] kinazolin-4-oxid 600 ml diglimmel készített hideg oldatát 13,0 g nátriumbórhidriddel kezeljük és 14 óra hosszat hűtőszekrényben tartjuk. Az elegyet jégecettel semlegesítjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk, amikor is 7-klóir-2,3,4,5--tetrahilro-3-metil~5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-olt kapunk, halványsárga szilárd anyag alakjában, olvadáspont 174—200 C°, mely további tisztítás nélkül alkalmas higany(II)oxiddal való oxidációra. Analitikai tisztaságú mintát állítunk elő aceton/hexánból való átkristályosítással és etanolból való ismételt kristályosítással. A mintát fehér tűk alakjában kapjuk, olvadáspont 204—210 C°. 5,7 g 7-klór-2,3,4,5-tetaáhidro-3-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol 10% vizet tartalmazó 87 ml acetonnal készített oldatát 3,5 óra hosszat 4,3 g higany(II)oxiddal kavarjuk. A higany(II)oxidot Celite-n való szűréssel eltávolítjuk és a szűrőt metilénkloriddar mossuk. A szürletet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal három részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel két részletben mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel mossuk. Az éteres oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítva 7-klór-2,3-dihidro-3-metil-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin-4-oxidot kapunk, sárga szilárd anyag alakjában, olvadáspont 190—195 C° (bomlás közben). 1,2 g (4,2 mmol) 7-klór-2,3-dihidro-3-metil-5--fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid 18 ml kloro-10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 formmal készített oldatát 2,3 ml foszfortriklorid jelenlétében 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakeióelegyet metilénklorid, fölös mennyiségű 50%-os káliumhídroxid és jég keverékébe öntjük. Az elegyet erősen kavarjuk és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes fázist kétszer metilénkloriddal újból extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel négyszer mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és megszűrjük. Az oldatot ezután alumíniumoxidon átszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot éter/petroleumból kristályosítjuk, amikor is 7-klór-2,3-dihidro-3-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepint kapunk, olvadáspont 122— 126 C° {bomlás közben). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g 2-amino-5-klórbenzofenon-«-oximot, 100 ml acetont és 0,5 g finomra őrölt réz(II)szulfátpentahidrátot 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Hamarosan sárga termék kristályosodik ki. A reakeióelegyet közönséges hőmérsékletre lehűtjük és a terméket szűréssel eltávolítjuk. 76 ml vízben újra szuszpendaljuk, szűrjük és a rézszulfát eltávolítására vízzel mossuk, amikor is 6-klór-l,2~dihidro-2,2-dinietil-4-fenilkinazolin-.3-oxidot kapunk sárga prizmák alakjában, olvadáspont 200—230 C°. 200 g 6-klór-4,2'-dMdro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot, 200 g 1,3-diklórpropanont, 2 liter etanolt, 400 ml benzolt és 2 ml koncentrált sósavat egyesítünk és az oldószert ledesztilláljuk. 1 óra lefolyása alatt 1,2 liter oldószert fogunk fel. Ezután a reakeióelegyet jégen lehűtjük és 40 ml 2n ammóniumihidroxiddal semlegesítjük. A képződő szilárd terméket összegyűjtjük és 200 ml éter/etanollal (1:1) mossuk, amikor is 6-klór-2,2-bisz-.(klórmetil)-l,2-dihidro-4-tfenilkinazolin-3-oxidot kapunk, olvadáspont 169—171 C°. , 2. példa: 42,4 g (0,12 mol) 6-klór-2^-bisz(klórmetil)-l,2-dihidro-4-fenilkinazolin-3-oxid 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát száraz jég/aceton fürdőben lehűtjük. A lehűtött oldathoz 14,4 g (0,13 mol) kálium-terc. butoxidot adunk és az elegyet a hűtőfürdőről levesszük. Az elegyet éjszakán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk, Celite-n átszűrjük és vákuumban besűrítjük. A maradékot benzolból kristályosítjuk és a piszkosfehér szilárd anyagot éterrel mossuk, amikor is 7-klór-3-klórmetil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-azirino(l,2-a)-kinazblin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 130—131 C°. 10 g (31,4 mmol) 7-klór-3-klórmetil-l,3-dihidroJ5-fenil-2H-azirino(l,2-a)kinazolin-4-oxid 50 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát gőzfürdőn 15 percig hevítjük, amikor is az oldat észrevehetően megsötétedik. Az elegyet lehűtése után 500 ml vízzel és 500 ml éterrel hígítjuk. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist 250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 2.50 ml vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot váo
