154559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 154559 8 kuumban besűrítjük, amikor is 9,5 g maradékot kapunk, mely éterből kristályosítva 7-klór-3-klórmetil-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot ad, olvadáspont 120—130 C° (bomlás közben). Analitikái tisztaságú mintát etilacetátból való kétszeri átkristályosítás után, sárga prizmák alakjában kapunk, olvadáspont 125—128 C° (bomlás közben). 1,0 g (3,14 mmol) 7-klór-3-klórmetil-5-fenil-5H~l,4-benzodiazepin-4-oxid, 0,7 g litiumalumíniumhidrid és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 1 óra hosszat visszatfolyatás köziben melegítjük. A fölös lítiumalumíniumhidridet 25 ml etilacetáttal elbontjuk, 50 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml metilénkloridot és 50 ml vizet adunk, az elegyet leszűrjük és a metilénkloridos réteget elkülönítjük és nátriumszulfáton megszárítjuk. A metilénklorid besűrítésekor kapott maradékot éterből kristályosítjuk, amikor is szilárd 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-olt kapunk, Kétszeri etilacetátos átkristályosítással fehér prizmákat kapunk, olvadáspont 198—203 C° (bomlás közben). 10,5 g (3:6,4 mmol) 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4--hidroxi-3-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 10% vizet tartalmazó 500 ml acetonnal készített oldatát 5 óra hosszat közönséges hőmérsékleten 11,3 g (52 mmol) sárga higanyi(II)oxiddal kavarjuk. Az elegyet leszűrjük és a szűr letet vákuumban besűrítjük. A maradékot metanolból kristályosítjuk, amikor is a kettőskötésű izomer 7-klór^l,2^dihidro-3-metiP5-feml-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxidhoz jutunk. Az anyalúgokból vákuumban végzett besűrítéskor 7-klór-2,3--dihidro-3-metil-5-ifenil-lH^l,4-<benzodiazepin-4--oxidot kapunk, olvadáspont 170—204 C° (bomlás közben). Etilacetátos átkristályosítással sárga prizmákat kapunk, olvadáspont 200—203 C°. 3. példa: A) 3,21 g (10 mmol) 6-klór-2-klórmetil-l,2--dihidro-2-metil-4nfenilkinazolin-3-oxid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát száraz jég/aceton fürdőben lehűtjük és 1,0 g (9,9 mmol) kálium-terc.butoxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat közönséges hőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet ezután Celite-n átszűrjük, a szűrőt metilénkloriddal mossuk és a szürletet vákuumban koncentráljuk, amikor is 3 g sárga szilárd anyag marad vissza, melyet éterben feloldunk és 100 g alumíniumoxidon átszűrünk. Az 1 liter éterrel eluált anyagot metilénklorid/hexánból kristályosítjuk, a metilénkloridot forró oldatban hexánnal kicserélve, amikor is 7-klór-3-metil-5--f enil-5H~l ,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk sárgásbarna szilárd anyag alakjában, olvadáspont 170—175 C°. Ezt a terméket métilénkloridban oldjuk és 5 g alumíniumoxidon átvezetjük. A metilénkloridot forró oldatban hexánnal cseréljük ki. A kiváló halványsárga prizmák olvadáspontja 173—176 C°. Egy következő kristályosítás metiléníklorid/hexánból ana-5 litikai tisztaságú mintához vezet, olvadáspont 169—170 C°. B) 96,3 g (0,3 mol) 6-klór-2-klórmetil-l,2-dil hidro-2-metil-4nfenílkinazolin-3-oxid 3 liter éterx-el készített szuszpenzióját 33,6 g (0,3 mol) 10 kálium-terc.butoxiddal kezeljük és az elegyet közönséges hőmérsékleten 5,2 óra hosszat kavarjuk. Az elegyet ezután Celite-n átszűrjük és a szűrletet vákuumban forró vízfürdőn besűrítjük. A maradék éteres kezelése sárga szilárd 15 anyaghoz vezet. Ennek etilacetátos átkristályosítása 7-klór-3-metil-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxidhoz vezet, olvadáspont 165—175 C0, (bomlás közben). 20 4,8 g (16,8 mmol) 7-klór-3-metil-5-fenil-5H-l,4^benzodiazepin-4-oxid 250 ml metanollal készített szuszpenzióját 2,0 g (22,4 mmol) tetrametil-ammónium-bórhidriddel kezeljük. Az elegyet közönséges hőmérsékleten kavarjuk. A szi-25 lárd anyag fokozatosan feloldódik és később a termék kiválása megindul. A reakcióelegyet 3 óra hosszat tartó kavarás után 100 ml vízzel hígítjuk. A csapadékot, mely 7-klór-3-metil-5--fenil-5H-l,4-!benzodiazepin-4-oxid és 7-klór-30 -2,3,4,5-tetra!hidro-'3-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol keverékéből áll, összegyűjtjük, olvadáspont 175—195 C° (bomlás közben). Etilacetátos átkristályosítással tiszta 7-klór-2,3,4,5--tetrahidro-3-metil-5-f enil-lH-1,4-ibenzodiazepin-35 _4~olt kapunk, olvadáspont 180—195 C° (bomlás közben). További etilacetátos átkristályosítással színtelen prizmákat kapunk, olvadáspont 185— 200 C° (bomlás közben). 1,0 g (3,46 mmol) 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-40 -metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol és 10% vizet tartalmazó 55 ml aceton elegyét 21 óra hosszat 1,0 g (4,6 mmol) sárga higany(II)oxiddal kavarjuk. Az elegyet Celite-n átszűrjük, a szűrő mosására acetont használunk és a szür-45 letet vákuumban szárazra pároljuk. A. maradékot metanollal kezeljük és a képződő 7-klór~l,2-dihidro-3-metil-5-feml-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot összegyűjtjük, olvadáspont 170— 176 C° (bomlás közben). Metanolból való két-50 szeri átkristályosítás útján analitikai tisztaságú mintát kapunk, színtelen prizmák alakjában, olvadáspont 170—176 C°. 1 g (3,5 mmol) 7-kIór-l,2-dihidro-3-metil-5-55 -fenil-SH-l,4-benzodiazepin-4-oxid 200 ml kloroformmal készített oldatát 10 g aktív mangándioxiddal 1,5 órán át kavarjuk. A mangándioxidot leszűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük, amikor is kátrányos anyagot kapunk, 60 melyet éterből kristályosítva sárgásbarna szilárd anyaghoz jutunk, olvadáspont 150!—163 C° (bomlás közben). Ezt etilacetátból átkristályosítva 7-klór-3-metil-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 169—174 C° 65 (bomlás közben). 4
