154553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
5 154553 6 d) A (2c) képletű vegyületet 64ielyzetben továbbá még úgy is halogénezhetjük, hogy ezt először valamilyen persawal, mint perftálsavval a (2d) képletű 9/?,M>ot-zl4-J6,<7-epoxiszteroiddá alakítjuk — aihol OR 2 és R 3 jelentése a fentiek szerinti —•, majd ezt az epoxiszteroidot fluor-, klór- vagy brómhidrogénnel kezeljük [Chem Ber. 94, 1225 (1961)] és a reakciótermékből vizet hasítunk le. A (2d) képletű -epoxivegyületeket az említett , 6-klór-7 j hidroxivegyületelk i ből lúgos kezeléssel kapjuk. A 6,7-telített 6-toalogénszármazékokba a A6 -kettőiskötés bevezetésére pl. az alábbi módszerek jönnek tekintetbe: e) Az (la) képletű 6-halogén-9/S,10a-<3-keto-/l4 -szteroidot — ahol Hal, OR 2 és R 3 jelentése a fentiek szerinti — pl. szuibsztituált benzokinonnal, mint klóranillal [J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (1960); 81, 5951 (1959)] vagy 2,3-diklór^5,6-dicianobenzokinonnal vagy mangándioxiddal [J. Am. Chem. Soc. 75, 5932 (1953)] a 6,7--helyzetben dehidrálhatjuk. f) Az (l,b) képletű 6-ihalogén-9/?,10ia-zl3 ' 5 -enQléter-szteroidot — ahol OR 5 éterezett hidroxi-csoportot, különösen a fent definiált 3-alkoxi-csoportot jelent és OR2, valamint R3 jelentése a fentiek szerinti — 2,3"diklor J5,'6-diiciano-benzokinonnal vagy mangándioxiddal reagáltatva a megfelelő 64ialogén-9/?,10ot-/l4' e -3-ketonná alakíthatjuk át. A /ji-kettőskötést a kapott 6J halogéntermékekbe pl. az alábbi módon vihetjük be: g) Az (la), illetve (le) képletű 6^halogén-9ß,10a-3-keto-zl4- (vagy A*'6-) szteroidot pl. mikrobiológiai úton, dehidrogénezőszerekkel, mint jódpentoxiddal, perjódsavval vagy szeléndioxiddal [J. Am. Chem. Soc. 81, 1235; 5951 (1959)], 2,:3-diklór-5,;6-dicianobenzokinonnal(Proc Chem. Soc. I960, 14), ólomtetraacetáttal [J. Am. Chem. Soc. 77, 661 (1955)] vagy klóranillal [J. Am. Chem. Soc. 82, 42193 (I960)] 1,2-helyzetben dehidrogénezíhetjük. A 2,3-diklór-5,'6-dicianobenzokinonnal vagy klóranillal a zl4-telítetlen vegyületekből közvetlenül /^'^-származékok állíthatók elő. A szabad hidroxi-csoportokkal rendelkező vegyületek észterezésére vagy éterezésére, a 3-keto-zl4 -rendszer enoléterezésére, továbbá az észterezett hidroxi^csoportok elszappanosítására, illetve az éterezett hidroxi-csoportok hasítására a szteroidkémiában szokásos módszerek kerülhetnek alkalmazásra. Ha az (le) képletű vegyületben Hal = klór és R2 = acetil, e vegyületek nehezen elszappanosítható aeetil-esoporját pl. LiAlH4 -gyel, hidegen reduktíve távolíthatjuk el. Az ekkor keletkező 3-hidroxi-csoport visszaoxidálása során a megfelelő szabad 17—OH csoporttal rendelkező vegyületeket kapjuk. A 6J halogén-9/?,10a-3-keto-zf 4 -szteroidok enoléterezését a 3-alkoxi-zJ3 > 5 -rendszer bevezetése végett, pl. a következőképpen végezhetjük. h) A kapott S-keto-zl^zteroidot alkohollal (pl. metanollal, etanollal, benzilalkolhollal), katalizátor '(pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében; vagy ortohangyasavészterrel, katalizátor (pl. ortohangyasavészter és sósav) jelenlétében; vagy dialkoxipropánnal (pl. dimetoxipropánnal) metanol-dimetilformamid elegyben, katalizátor, (mint p-toluolszulfonsav) jelenlétében reakcióba hozzuk. A (2) képletű kiindulási vegyületeket — amennyiben azok nem ismertek — önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással kapható (1) képletű 64ialo:gén-9/?,10ct-szteroidok hormonális hatásosságot mutatnak. A megfelelő normális szteroidokhoz képest e vegyületek azáltal tűnnék ki, hogy in vivo másként épülnek le, mint amazok és nem kerülnek a test saját hormonkészletébe. Ezért specifikusabb hormonlhatásokat mutatnak, mint amilyenek pl. az anabolikus tulajdonságok kedvező anabol-androgén viszonnyal- továbbá a parenterális és/vagy orális gesztagén hatás. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek további tulajdonságai, hogy befolyásolják a gonadotropin-egyensúlyt, aminek pl. termékenységi zavarok és hipogonadizmus esetén van jelentősége. Az eljárás termékeit gyógyszerként, gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, melyek azokat az enterális vagy parenterális használatra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, pl. vízzel, zselatinnal, tejioukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal' növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló' stabilizáló, nedvesítő vagy emulgáló szeréket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még további, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 1. példa: 21,0 g 3,:17/ S-diacetoxi-17a-metil-9/3,10ia-androszta^3,5^dién 300 ml abszolút éterrel készített oldatát kavarás közben 41,0 g káliumacetát 720 ml ecetsavval és 130 ml vízzel készített oldatához adjuk. 0 — —5 C°-ra való lehűtés után lassan, kavarás és hűtés közben 3,5 g klór 120 ml ecetsavas oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet ezután még 10 percig 0 C°-on kavarjuk' majd sok vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel semlegességig mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után a nyersterméket aceton-izopropiléterelegyből átkristályosítjuk, olvadáspont 165—166 C°. A 6/ S-klór-17a-metil-17 / S-acetoxi-9/S,10a-androszt-4-en-3-on olvadáspontja, aceton-izopropiléterelegyből való kétszeri átkristályosítás után; 170—171 C°. 10 15 20 25 S0 35 40 45 56 55 60 3
