154553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
3 6/?-bróm~l 7a-metil-l 7/?-acetoxi~9/?, 10a-androszt-4-en-3-on, 6a-íbróm-l 7aHmetil-il 7/S-aeetoxi-9/?,10| a-androszt-4-en-3-on, 6-bróm-17a-metu-17/J-aicetoxi-9/?,10a^androszta-4,6-dién-3-on, 6-bróm-l 7a-metil-l T/J-aoetoxi-S/?,! Oa-^andr oszta--l,4,6-trién-i3-on, 6^-klór-l 7a-etil-l 7/ 5-aeetoxi-9 / S,l Oa-androszt--4-en^3-on, 6-, klórnl7 i a-etll-«17yS-a)oetoxi-9/?,10a-andro i szta-4,6-dién-3-on, 6-klór-l 7a-etil-il7/S-acetoxi-9/?,10a-androszta-l,4,6-trién-3-on, 6-klór-l 7a-etil-l 7/J-lhidroxi-9/ 3,:10a-^androszta-4,'6-dién-3-on, 6-f luor-il 7a-etil-l 7/?-aeetoxi-9/?,l Oa-androszta-4,6-dién-3-on, 6/J-klórHl 7a-propiM 7/?-acetoxi-9/?,l OcHandroszt--4-enn3-on, S-etoxi-e-'klór-l 7a-metil-4 7/3-acetoxi-9yS, 10a--androszta-3,5-dién, 6-klór-l 7a-metil-3,l 7/J-dimetoxi-9ß, 1 Oa-androszta^3,5-dién, 3-etoxi-6-ffluor-l 7a-etil-4 7/34iidroxi-9/S, 1Oa-androszta-3,5-dién, 6/?-Jdór-l 7oHmetilnl 7/?-lhidroxH9/?,!l Oia-androszta-l,4-dién-<3-on, 6/?-klór-17a-etinil-17/?-acetoxi-9/?,10a-androszt. -4nen-3-on, 6-klór-l 7a-etinil-l 7/ ő-acetoxi-9 / ő,l Oa-androszta-4,6-dién-3-on, 6ß- és 6a^fluor-17a-etinil-17yS-aoetoxi-9/?,10a-androszt-4-en-3-on, 6-klór Jl7a-etinil-l 7yS-hidroxi-9/ ö, lOa-androszta-4,6-dién-3-on, 6-klór-l 7a-etinil-l 7/ ő-acetoxi-9/?,l Oa-androsztal,4,6-trién-3-on, 6a-f luor-17a-etinil-l 7/i-acetoxi-; 9 / ö, 10«-androszta•4,4-clién-3-on, 6-kló:r-17a-etinil-17/?-hidroxi-9/?,10a-androszta--l,4,6-trién-3^on. Az (1) képletű 6-thalogén-9/?,10a-szteroidokat a normális 64ialogén-szteroidok előállításához használatos ismert módszexekkel állíthatjuk elő. Az. eljárás egy előnyös foganatosítási módját az jellemzi, hogy a (2) képletű 9/?,;10a-szteroidot, ahol R 3-keto-4-déhidro-, 3-keto-4,6-foiszdehidro-, 3-OR4 -3v5-biszdethidro-rendszer, mimellett OR4 észterezett vagy éterezett hidroxi-csoport és OR2, valamint R3 jelentése a fentiek szerinti, kiindulási anyagként használjuk és ezt a szteroidot oly módszerekkel, melyek a normális szteroid-sornál ismeretesek, 6-helyzetben halogénezzük, majd a kapott 6^halogénvegyületet kívánt esetben további eljárási lépésekben dehidrogénezzük, észterezzük, éterezzük, 3-enoléterré alakítjuk, elszappanosítjuk vagy étenhasításnak vetjük alá. A (2) képletű vegyületek halogénezését példaképpen az alábbi, önmagában ismert módszerekkel hajthatjuk végre: a) A (2a) általános képletű 3-keto-zl4 -9/?,10a-4 -szteroidot, ahol OR 2 és R 3 jelentése a fentiek szerinti, halogénezőszerrel, mint N-haloimiddel (pl. N-brómszukcinimiddel) vagy halogénnel (pl. elemi brómmal) 6-lhelyzetben halogénezzük [vö. 5 J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950)]. ti) A (2b) általános képletű 9/S,10a-/13'5-3-enolészter- (vagy 3-enoléter-) szteroidot, ahol OR" éterezett vagy észterezett hidroxi-csoport (előnyösen a fent már definiált aciloxi- vagy alkil-10 oxi-^csoport) és OR 2, valamint R3 jelentése a fentiek szerinti, klórral vagy brómmal [J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960)]; N-JhaloimiddeJ [J. Am. Cíhem. Soc. 82, 1230 (1960); 77, 3327 (1955)] vagy pl. perklorilfluoriddal [J. Am. 15 Ohem. Soc. 81, 5269 (1959); Ghem. and Ind. 1959, 1317] 6-heljraetben halogénezzük. Ez a módszer különösen a 6-fluor- (klór- vagy bróm-) 9/?,10ia-3-keto-zl4 -szteroido'k előállítására alkalmas. 20 A 6^fluor-íszármazékot előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (2b) képletű vegyületet (melynek 17-ihidroxi-csoportja előnyösen észterezett vagy éterezett) perklorilfluoriddal, célszerűen dioxán-víz vagy aceton-alko'holelegyben, alkáliacetát 25 jelenlétében, reagáltatjuk. A fluorozás a 8ß- és 6a-fluorizomérek keverékéhez vezet, mimellett az utóbbi izomer mennyisége túlnyomó. A két izomért pl. kromatografálással és/vagy frakcionált kristályosítással elkülönítjük egymástól. S0 Halogénhidrogénnel (pl. ecetsavas, kloroformos, etanolos vagy dioxános sósavval vagy brómhidrogénnel) izomerizálhatunk, amikor az a-izomért kívánt esetben a stabilisabb /3-izomérré alakíthatjuk át. 35 A 6-klórHszármazékokat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a i(2b) képletű vegyületet (melynek 17-ihidroxi-csoportja előnyösen észterezett vagy éterezett) klórozószerrel, mint klórral, N-klórimiddel, N-klóracetamiddal vagy N-40 -klór-szukcinimiddel kezeljük. A 6a- és 6/3-klórizomérek keletkező elegyét kromatografálással és/vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk szét. A 6a-izomért a fent említett módszerrel izomerizálhatjuk 6/5-izomérré. 45 A 6-bróm-származékokat előnyösen a 6-klór-származékokéval analóg módon állíthatjuk elő. A kapott izomérkeverékek szétbontását, valamint a 6«4>rómszármazéknák 6/J-brómszármazékká való izomerizálását ugyancsák hasonló 5° módon végezíhetjük el. c) A (2c) általános képletű 9/?,!l0a-z!4 ' 6 -szterQÍ-dot, ahol OR 2 és R 3 jelentése a fentiek szerinti, kromilkloriddal (pl. a 3,076.823 sz. amerikai szabadalom szerint), majd ezt követőleg a kapott 55 7—OH vegyületből vízléhasítással a kívánt 6--halogénszármazékká alakíthatjuk át. A (2c) képletű vegyület reakcióját kromilkloriddal célszerűen vízmentes oldószerekben, 60 mint kloroformban vagy széntetrakloridban hajtjuk végre. A kapott 6-fclór-7Hhidroxi-származék dehidratálását pl. savanyú közegben (pl. sósav vagy brómhidrogén ecetsavas, acetonos, metanolos, dioxános vagy tetrahidrofurános ol-65 datában) foganatosítjuk. 2
