154534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a difenil bázisosan helyettesített étereinek előállítására

3 154534 4 köt jelenthet — a benzilcsoportot lehasítjuk és/vagy az acilcsoportokat hidrolizáljuk, és adott esetben a kapott bázisos vegyületet valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk és a kapott termékből az optikailag aktív bázisokat felszabadítjuk és adott esetben a kapott racem vagy optikailag aktív bázist valamely fiziológiai szempontból elviselhető savval képezett sóvá alakítjuk. Az így előállítható (I) általános képletű vegyületek, valamint optikai izomérjeik és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen pedig az adrenerg idegrendszer béta-receptorainak ahtagonistáiként igen hatásosak. A fenti a) eljárásmód esetében izopropilaminnal reagáltatható (II) általános képletű vegyületek példáiként az alább felsorolt fenolok glicid-éterei említhetők: 2-hidroxi-difenil, 2-(2'-metoxifenil)-fenöl, 2-(2,-«toxifenil)-fenol, 2-(2'-ö~propoxifeml)-fenol, 2~{2'-izopropoxifenil)-fenol, 2-<(2'-n-butoxifenil)-fenol, 2-(2'-szek.butoxifenil)-fehol, 2-(2'-iterc.butoxifenil)-fenol, 2-(2'-benziloxifeml)-fenol és 2H(i2'-hidroxifenil)-fenol. Az izopropilamin-gyök bevitele pl. oly módon történhet, hogy a reakcióban résztvevő két anyagot valamely oldószer, mint alkohol, benzol, toluol, dioxán, tetráhidrofurán vagy dimetilformamid jelenlétében vagy oldószer nélkül reagáltatjuk egymással. Az eljárás egy előnyös kiviteli alakja esetében a két reagáló anyagot alkoholban oldva, felemelt hőmérsékleten reagáltatjuk - egymással. A reakcióhőmérséklet a szobahőfoktól az alkalmazott oldószerforrpontjáig terjedhet. ., A kiíndulóanyagként felhasználásra kerülő '(It) általános képletű glieid-éterek önmagukban ismert módszerekkel, állíthatók elő, pl. oly módon, hogy'•. valamely orto-fenil-fenolt alkáli jelenlétében, víz, víztartalmú vagy vízmentes szerves oldószer alkalmazásával vagy oldószer nélkül epíklórhidrínnel reagáltatunk. A b) eljárásmód esetében kiíndulóanyagként a fent említett fenolok gammá-halógén-bétá-propiléterei kerülhetnek, mint (III) általános képletű, vegyületek alkalmazásra. Halogénatom (előnyösen klór vagy b.róm) helyett gamma-heiyzetben kénsavészter- vagy szulfonsavészter-csoport is állhat.. Ezek a. kiindulóanyagok pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely o-fenil'-fenolt savas reakciókörülmények között epiklórhidrinnel reagáltatunk, vagy valamely (II) általános képletű epoxidot halogénhidrogénsav, kénsav vagy szulfonsav segítségével felhasítunk. Előállíthatók azonban e vegyületek az o-fenil-fenol megfelelő glicerin-éterének részleges észterezése útján is. Az izopropilaminnal való reagáltatást valamely erre alkalmas oldószer, pl. alkohol, benzol, toluol,, dioxán, tetráhidrofurán vagy dimetilformamid alkalmazásával vagy éneikül folytathatjuk le. Dolgozhatunk szobahőfokon is, előnyösen azonban melegítjük a reakcióelegyet, általában az oldószer forrpontjáig. A felszabaduló sav, pl. halogénhidrogénsav lekötése céljából valamely savlekötőszer, pl. tercier amin, alkálihidroxid vagy alkálikarbonát jelenlétében, vagy pedig az izopropilamin kétszeres moláris mennyiségének alkalmazásával dolgozhatunk. A c) eljárásmód esetében (IV) általános képletű aminként a fent említett fenolok gamma-amino-béta-Mcfcroxi-ppopilétereit átkakaézhatjuk. Ezek az aminők só alakjában is felhasználhatók. Az izopropilhalogéniddef, előnyösen kloriddal vagy bromiddal, vagy pedig az izopropanol kénsav- vagy szuKonsavészterével, tehát az (V) általános képletű vegyülettel való reagáltatás a b) eljárásmód esetében megadotthoz hasonló reakciókörülmények között történhet. A kiindulóanyagiként felhasználásra kerülő (IV) általános képletű aminők pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű epoxidot ammóniával reagáltatunk. Előállíthatók azonban ezek a vegyületek a (III) általános képletű halogénvegyületek ammóniával való reagáltatása útján is. A d) eljárásmód esetében ugyanilyen (IV) át talános képletű aminokat aceton jelenlétében katalitikusan gerjesztett hidrogénnel hidrogénezhetünk. Katalizátorként előnyösen Raney-nikkel, platina vagy palládium alkalmazható. Általában valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében dolgozhatunk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy előbb a (IV) általános képletű amint acetonnal kondenzáljuk a megfelelő Schiff-féle bázissá (azometinné); ez az azometin el is különíthető, de közvetlenül tovább is reagáltatható. Ezután vagy a fent említett módon katalitikus hi-drogénezéssel redukálunk, vagy nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel végezhetjük a redukciót. Más komplex fémhidridek, valamint alumíniumamalgám is alkalmasak erre a célra. A d) eljárásmód azonban oly módon is lefolytatható, hogy a megfelelő (VI) általános képletű, Y helyén oxigénatomot tartalmazó aminoketonokat alkalmazzuk kiindulóanyagként. Az eljárás lefolytatása ugyanúgy történik, mint az aminopropanolok esetében, minthogy a redukció során — akár egy reakciólépésben, akár az azometin képzése és esetleg elkülönítése után — a ketocsoport az azometin-kettőskötéssel egyidejűleg redukálódik. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő aminoketonok előállítása pl. a (IV) általános képletű aminopropanolok enyhe oxidációja útján történhet. Az e) eljárásmód esetében a (VII) általános képletű aminoketonok ugyancsak a fent említett módon, katalitikus hidrogénezés útján redukálhatok. Lefolytatható azonban a redukció lítiumalumíniumhidriddel vagy más komplex szénhidridekkel, vagy Meerwein—Ponndorf szerint alumíniumizopropiláttal is. A ketonok előállítása pl. oly módon történhet, hogy valamely l-halogén-i3-(2'-fenil-fenoxi)-propanon-(2) vegyületet izopropilaminnal reagáltatunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2