154473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására
154473 A kiindulási anyagként használt II általános képletű aminők előállítására a megfelelő IV általános képletű fenilalkilaminokból indulunk ki — ebben a képletben R^ R2, R3, R 4 és A a fent megadott jelentésűek —; ezek ismert ve- 5 gyületek, vagy ismert reakciókkal, például a következőképpen állíthatók elő: 1. Benzaldehideket hidroxilaminnal, nitrometánnal vagy nitroetánnal reagáltatunk, és a keletkezett oximokat vagy &>-nitrosztirolokat re- 10 dukáljuk; 2. a megfelelő helyettesített benzonitrileket redukáljuk * 3. aoetofenonokat vagy fenilacetonokat hidroxilaminnal reagáltatunk és a kapott oximokat 15 redukáljuk. •Ezután a IV általános képletű f enilalkilaminokat 2 mól akrilsav-etilészterrel reagáltatjuk és a kapott N;N-bisz-i(2^karbetoxi-etil)-származékokát erősen alkilikus kondenzálószerrel, például 20 litiumhidriddel kezelve intramolekuláris gyűrűzárásra késztetjük, majd a kapott 3jkarbetoxi-4--piperidon-származékokat savasán hidrolizáljuk és dekarboxilozzuk és V általános képletű vegyületekké — ebben a képletben Rl5 R 2 , R3, R 4 25 és A a fent megadott jelentésűek —. II általános képletű aminokat V általános képletű vegyületeknek betnzilaminnal vagy hidroxilaminnal való reagáltatása és a keletkezett imineknek, illetve oximoknak ezt követő, például nász- £0 cens vagy katalitikusan gerjesztett hidrogénnel vagy" litiumalumíniumhidriddel való redukálása útján kapunk; az esetleg jelenlevő benzilcsoportot palládium jelenlétében való hidrogénezéssel távolíthatjuk el. 35 A találmány értelmében előállított I általános képletű piperidinszármazékokat eddig nem írták le az irodalomban. A termékeknek értékes farmakodinarnikai tulajdonságaik vannak. Így pél- 40 dául kitűnnek értágító hatásukkal, ami a perifériális vérellátás fokozódásához és bizonyos körülmények között az artériás vérnyomás csökkenéséhez is vezet. Az értágító hatás különösen kifejezett a szívkoszorúereken, és kitűnik gyors 45 bekövetkeztével és viszonylag hosszú tartamával. Ennek eredménye a szívizomzat vérellátásának fokozódása, ami kapcsolatos a szívizom oxigénfogyasztásának csökkenésével. Ezenkívül a termékekre jellemző egy antiarritmiás hatású 50 összetevő. A farmakológiai sajátságaik alapján a termékek alkalmasak különféle vérkeringési megbetegedések, például angina pectoris és a koszorúérbetegségek egyéb formái, mint például funkcionális vagy organikus koszorúérelégtelen- 55 ség kezelésére. Ezenkívül a vegyületek alkalmasak szívritmuszavarok, mint tachikardia és tachiarritmia különféle formái kezelésére. A vegyületek alkalmazhatók perifériális vérellátási zavarok és a fokozott vérnyomás (hypertonia) go különféle alakjainak kezelésére is. Az átlagos napi adag 10—2O0 mg lehet. Az új vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag eltűrt savaddieiós sóik gyógyszerként önmagukban vagy megfelelő gyógyszerkészítmé- 65 nyék, mint például tabletták, drazsék, injekciós készítmények stb. alakjában enterálisan, illetve parenterálisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen vagy szerves, farmakclógiailag közömbös segédanyagokon, amilyen a tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav, víz, alkoholok, glicerin, természetes vagy keményített olajok, zsírok vagy viaszok stb,, kívül ezek a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizálóvagy nedvesítőanyagokat oldásközvetítőket, édesítő-, színező vagy ízesítőanyagokat sab. tartalmazhatnak. Az alábbi példák szemléltetik az eljárás végrehajtását, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük, ezek korrigálatlanok. 1. példa: l-{2-i(3,4-Dimetoxifenil)-etil]-4-(3,3-difenil-propilamino)-piperidin 26,5 g l-[2-)(3,4-dimetoxifenil)-etil]-4-aminopiperidinnek és 11,5 g 3,3-difenil-propilkloridnak 1O0 ml benzollal készült oldatát 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket vízzel kirázzuk, és a magnéziumszulfát fölött megszárított szerves fázist bepároljuk. A címben megnevezett vegyület visszamarad, és etanolos oldatában tömény sósavval átalakítható a 260—263°-on olvadó dihidroklorid-szeszkvihidrátjává. A címben megnevezett vegyület dihidrokloridja metanol és éter elegyéből kikristályosítva 278°-on olvad bomlás közben (enyhén higroszkópos). , A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: l-[2-i(3,4-dimetoxifenil)-etil]-4-piperidont benzilaminnal l-t[2-i(3,4-dimetoxifenil)-etil]-4-benziliminopiperidinné kondenzálunk, és ezt megtisztítás nélkül, nyersanyagként platinakatalizátor jelenlétében l^[2-(3;4--dimetoxifenil)-etil]j4-benzilamino-piperidinné hidrogénezzük. Olvadáspontja ligroinból kikristályosítva 45—46°. A benzilcsoportot palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel eltávolítva l-[2H(3,4-dimetoxif enil)-etil] -4-aminopiperidint kapunk 0,005 torr nyomás alatt 127° forrásponttal. Ugyanezzel az eljárással előállíthatók a következő vegyületek is: 2. példa: l-(l-Fenilpropil-2)-4-j(difenil-propilamino)-piperidin A dihidroklorid olvadáspontja 255—260° (nem jellegzetes), prizmák etanol és etilacetát elegyéből kikristályosítva. 3. példa: l-[2-<3,4-Metiléndioxi-fenil)-etil]-4^(3,3-difenil-propil)-amino] -piperidin 2
