154472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására
154472 reakciókeveréket szűrjük, és a szűredéket szárazra pároljuk. Egy esetleges benzilcsoport lehasítására a redukcióterméket alkalmas szerves oldószerben, . például metanolban, palládiumkatalizátor jelen- 5 létében hidrogénnel rázatjuk. Az előbbiekben leírt eljárás szerint kapott I általános képletű vegyületek szokott módon elkülöníthetők, és ismert eljárásokkal, például kristályosítással, abszorpciós kromatográfiával 10 stb. tisztíthatók.. A termékek bázikus anyagok, és szervetlen vagy szerves savakkal állandó, vízben oldható, szobaihőmérsékleten kristályos sókat alkotnak; ezeknek az előállítását szintén felöleli a találmány. Ilyen sók például a hidro- 15 kloridok, hidrobromidok, szulfátok stb. vagy a fumarátok, maleinátok, maionátok, cifrátok, tartarátok, benzoátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok, ciklohexilszulfaminátok stb. A kiindulási anyagokként szükséges II álta- 20 lános képletű vegyületek előállítására a megfelelő IV általános képletű fenilalkilaminokból indulunk ki — ebben a képletben R1; R 2 , R 3 , R4 és A a leírás elején megadott jelentésűek —, ezek ismeretesek, vagy ismert reakciókkal, pél- 25 dául a következőképpen előállíthatók: 1. Benzaldehidek reagáltatása hidroxilaminnal, nitrometánnal vagy nitroetánnal, és a keletkezett oximok vagy w-nitrosztirolok redukálása ; c0 2. A megfelelő helyettesített benzonitrilek redukálása ; 3. Acetofenonok vagy fenilaoetonok reagáltatása hidroxilaminnal és a kapott oximok redukálása. 35 Ezután a IV általános képletű fenilalkilaminokat a mól akrilsavas etilészterrel reagáltatjuk, és a kapott N,N-bisz^(2r-karbetoxietil)-származékok^at erős alkalikus kondenzálószerrel, mint például litiumhidriddel kezelve intramolekulá- 40 ris gyűrűzárásra késztetjük, majd a 'keletkezett 3-karbetoxi-4-piperidonszármazékokat savasán hidrolizáljuk és az V általános képletű vegyületekké dekarboxilozzu'k — ebben a képletben Rí, R2, R3, R4 és A jelentése azonos a leírás 4 -, elején megadottal —. II általános képletű aminokat az V általános képletű vegyületeknek benzilaminnal vagy hidroxilaminnal való reagáltatása és a keletkezett imineknek, illetve oximoknak például naszcens vagy katalitikusan 50 gerjesztett hidrogénnel vagy litiumalumíniumhidriddel való redukálása útján kapunk; egy esetleges benzilcsoport palládium jelenlétében való hidrogénezéssel hasítható le. A találmány értelmében előállított piperidin- 55 származékok (I általános képlet) az irodalomban eddig nincsenek leírva; értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Nevezetesen kitűnnek értágító hatásukkal, ami a perifériális vérellátás fokozására és bizonyos eo körülmények között az artériás vérnyomás csökkentésére is vezet. Különösen kifejezett az értágító hatás a szívkoszorú erezetben, és kitűnik gyors beállásával és viszonylag hosszú tartamával. Éhnek eredménye a szívizomzat vérellátá- g5 sának,,. javulása, ami a szívizmok oxigénfogyasztásának csökkenésével kapcsolatos. Ezenkívül az anyagoknak antiarritmikus hatáskomponensük is van. E farmakológiai tulajdonságaik alapján a vegyületek alkalmasak különféle vérkeringési megbetegedések, például angina pectoris és más koszorúérmegbetegedések, például funkcionális vagy szervi koszorúér-elégtelenség kezelésére. Alkalmasak továbbá a vegyületek a szívverés zavarainak, beleértve a tachicardiák és tadhiarritmiák különféle alakjait, kezelésére is. A vegyületek felhasználhatók perifériális vérellátási zavarok és a fokozott vérnyomás különféle alakjainak kezelésére is. Az átlagos napi adag 10—200 mg lehet. Gyógyszerként az új vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik magukban vagy megfelelő gyógyszeralakokban, például tablettákban, drazsékban, injekciós készítményekben stb. enterálisan, illetve parenterálisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokon kívül, amilyenek a tejcukor, keményítők, talkum, sztearinsáv, víz, alkoholok, glicerin, természetes és keményített olajok, zsírok, viaszok stb., ezek a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- vagy ízesítő anyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását magyarázzák, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem kívánják korlátozni, minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg korrekció nélkül. 1. példa: l-i[2-;(i3,4-dimetoxifenil)-etil]-4-<3,i3-difenil-propilammo)-piperidin 13,2 g H2-(;3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-amino-piperidinnek 100 ml toluollal készült oldatához 8 ml piridint adunk, keverés közben hozzácsepegtetjük 12,8 g 3,3-difenil-propionilkloridnak 50 ml toluollal készült oldatát, és a keveréket 1 óra hosszat TO°-oii keverjük. Lehűtés után háromszor kirázzuk n vizes nátronlúggal, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A visszamaradt nyers l-[2-i(3,4--dimetoxi-fenil)-etil]-4-i(3,3-difenil-propionilamino)-piperidint kloroform és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 142— —143°. 13,8 g l-{!2H(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(3,3--dif enilpropionilamino)-piperidmt 3O0 ml dioxánban 3 óra hosszat 10'0°-on 1,95 g litiumalumíniumhidriddel melegítünk. A reakciókeverékhez metanolt, telített vizes nátrium szulfát oldatot csepegtetünk, és megszűrjük, majd a szűredéket bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és 6 ml tömény sósavat adunk hozzá, mire az l-^[2-i(3,4-dimetoxifenil)-etil]-4--<(3,3-difenil-propilamino)-piperidin-hidroklorid-szeszkvihidrát tűalakú kristályokban kiválik. 2
