154470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására
154470 szűrőn elválasztjuk, és a szűredéket bepároljuk. Az esetleg jelenlevő benzilosoport lehasítására a reakcióterméket alkalmas szerves oldószerben, például metanolban oldjuk, és egy hidro- 5 génező katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében hidrogénnel rázzuk. A fentiekben leírt eljárassál kapott I általános képletű vegyületek a szokásos módon elkülöníthetők, és ismert módszerek szerint, pél- 10 dául kristályosítással, adszorpciós kromatográfiai úton stb., megtisztíthatók. Ezek a termékek bázisos anyagok, és szervetlen vagy szerves savakkal állandó, vízben oldható, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak; ezek- 15 nek az előállítása is tárgya a találmánynak. Az ilyen sók például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok stb. vagy fumarátok, maleinátok, maionátok, citrátok, tartarátók, benzoátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok, ciklohexil- 20 szulfaminátok stb. A kiindulási anyagként szükséges II képletű vegyület a következőképpen állítható elő: Difenilpropiiamint egy V általános képletű piperidonszármazékkal kondenzálunk — ebben a 25 képletben Z védőcsoportot jelent, például acetil-, benzoil-, karbetoxi-, karbobenziloxi-csoportot — az így keletkezett imint katalitikus hidrogénezéssel vagy nátriumbórhidriddel redukáljuk, a kapott 4-í(!3,3-difenilpropilamino)-pipe- 30 ridin-származékot pl. benzilhalogeniddal savlekötőszer jelenlétében reagáltatva benzilezzük, és végül a Z védőcsoportot hidrolitikusan, pl. vizes-etanolos hidrogénkloriddal hevítve eltávolítjuk. s5 A III általános képletű vegyületeket a megfelelő szabad karbonsavaknak tionilkloriddal, foszforpentakloriddal, foszfortribromiddal stb. való reagáltatása útján kapjuk. A találmány értelmében előállított I általános 40 képletű piperidinszármiazékokat eddig nem írták le az irodalomban; ezeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. így például kitűnnek értágító képességükkel, ami a perifériális véréilátás javulására és bizonyos 45 .körülmények között az artériás vérnyomás csökkenésére vezet. Az értágító 'hatás különösen a koszorúereken nyilvánul meg, és gyors beállás és viszonylag hosszú tartam jellemzi. Ennek eredménye a szívizomzat vérellátásnak 50 fokozódása, ami a szívizmok oxigénfogyasztásának csökkenésével jár. Ezenkívül a termékek kitűnnek egy antiarritmiás hatáskomponensükkel. 55 E farmakológiai tulajdonságaik alapján a termékek alkalmasak különféle vérkeringési megbetegedések, így például angina pectoris, vagy a koszorúér betegségek egyéb formái, például funkcionális vagy szervi koszorúérelégte- 60 lenségek kezelésére. Ezenkívül a vegyületek alkalmasak a szívritmus zavarainak kezelésére, beleértve a tachikardiék és tachiarritmiák különféle formáit. A ' vegyületek alkalmazhatók továbbá perifériás vérellátási zavarok és a fo- 55 között vérnyomás különféle alakjainak kezelésére. Az átlagos napi adag 10—200 mg lehet. Gyógyszerként az új vegyületek, illetve vízben oldható fiziológiailag eltűrt savaddiciós sóik magukban vagy megfelelő gyógyszeralakokban, például tablettákként, drazsékként vagy. injekciós készítményekként enterálisan, illetve parenterálisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen és szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokon, amilyenek a tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav, víz, alkoholok, glicerin, természetes vagy keményített olajok, zsírok vagy viaszok stb., a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- vagy ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi 'példákban szemléltetjük az,eljárás végrehajtását, anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A példákban minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg, és ezek nincsenek korrigálva. •.,. •' '«'•> : -> . •• -.tó 1. példa: l^;2^(i3,4,5-Trimetoxifenil)-etil]-4-(N-benzil-N-3,3-difenilpropil)-amino]-piperidin és l-[2--(i3,4,5-trimetoxifenil)-etil]-4-i(3,;3Hdifenilpropilamino)-piperidin 10,0 g 4-[N-benzil-.N-<3,i3-difenilpropil)-,amino]-piperidinnek és 2,1 rnl piridinnek 100 ml toluollal készült oldatába belecsepegtetünk keverés közben 50 ml toluolban oldott 6,4 g 3,4,5--trimetoxifenil-ecetsavkloridot. A keveréket szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá. A toluolos fázist különválasztjuk, kétszer SO ml n-nátronlúggal kirázzuk, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az lH(3,4,5-trimetoxifenilacetil)-4-fN-benzil-0Sr^(3,3--diifenilpropil)-amino]-piperidin világosbarna gyantaként marad vissza; ezt további tisztítás nélkül feldolgozzuk. 7,1 g l-!(3,4,í5-trimetoxifenilacetil)-4-i[, N-benzil-N-(3y 3 J di:fenilprop.il)-amino]-piperidint 150 ml tetráhidrofuránban keverés közben 40 percig 1,5 g lítiumalumíniumhidriddel forralunk. A reakciókeverékhez ezután metanolt csepegtetünk, és tömény vizes nátriumszulfát-oldat hozzáadása után leszűrjük, majd a szűredéket bepároljuk. Az olajos nyersterméket 50 ml etanolban oldjuk, 15 ml tömény sósavat adunk hozzá, és a kristályosodás megindulásáig sűrítjük. Az l-{;2-i(3,4;5-trimetoxifenil)-etil]-4-[N-benzil-iN-'(3,3-dif enilpropil)-ammo] -piperidin^dihidroklorid etanolból bomlás közben 232—234°-on olvadó druzás prizmák alakjában kristályosodik ki. 13,6 g l-[.2H(3,4,5-trimetoxifenil)-jetil]-4-[N-benzil-NH(3,3-difenilpropil)-amino]-piperidin-dihidrokloridnak 250 ml metanollal készült oldatát palládiumkatalizátor (10%-os, alumíniumoxidon) jelenlétében hidrogénnel rázzuk.
