154452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-alkil-szteroidok előállítására
154452 3 4 nek megfelelő mennyiségével kezeljük, majd a Grigniard-komplexet a szokásos módon elbontjuk és a képződött 17a4ielyettesített szteroidot elkülönítjük. Ismeretes, hogy a kívánt eno•látHSÓnak a zl^^O-kéta-szteroIdíból való képződését elősegíthetjük, ha ia GnLgnard-reagenssel való reagáltatást valamely erre alkalmas rezsó jelenlétében folytatjuk le. Az alkilezéslhez használható halogénvegyületek példáiként a metén, etán, propán, izopropán, bután, pentán, hexán, propén, butén és hexén halogénszáiranazékáit, valamint e vegyületek további helyettesítőt, pl. hidroxil-, aciloxi- vagy kairbaloxwcsoportot vagy (kevésbé reakcióképes halogénatomot, pl. Móratomot is tartalmazó származékait említhetjük. A reakció lefolytatására oldószerként előnyösen valamely alacsony diielékitromos állandójú protont le nem adó és fel nem vevő szerves oldószert, pl. tetralhidrofuránt, dioxánt, alifás étereket Vagy szénhidrogéneket, pl. benzolt vagy toluolt, vagy pedig az alkilezési reakcióhoz alkalmazott alkilhalogenidet használhatjuk. A találmány szerinti eljárással új, biológiailag aktív vegyületeket állíthatunk elő; előállítási eljárásuk lényeges lépése a Grignard-reakció útján kapott z(17<20> -enolát-só 17a-alki : lezése. így az eljárással új 17a-alkil-20~keto-preg-, nanokat és különösen 16a, 17a-d;ialMl-20-keto-pregnámokat állíthatunk elő, amelyek 17ahelyzetű allkilcsoportja telített vagy telítetlen és/vagy helyettesített, lSa-helyzetű alkilcsopontja pedig telített vagy telítetlen lehet. Az eljárás kíiindulóanyagaiként a 6-helyzetben alkilcsoporttal vagy halogénatommal, a 7-helyzetlten alkilcsoporttal és/vagy a 21-helyzetben hidroxil- vagy aiciioxi-esoporttal helyettesített vegyületek is alkalmazhatók. Ez utóbbi esetben a Grignard-reakoiÓ útján közbenső, termékként a megfelelő 20,2| l-dioxi-i magnéziumhalogenidet kapjuk, amelyet alkühalogeniddel való kezelés után a kívánt 17a-alkilpregnán-21-ol-2ű-on származékká alakítunk át. Az ily módon előállítható új szteroidok egy fontos csoportját a csatolt rajz szerinti (I) általános képlet szemlélteti; e képletben R1 telített, telítetlen vagy helyettesített, előnyösen 1—6 szénaltomos alkilgyök, R2 hidrogénatom vagy pedig telített vagy telítetlen, előnyösen 1—6 szénatomos alkilgyök, R3 hidrogénatom, alkilgyök vagy halogénatom, R4 hidrogénatom vagy alkilgyök, X hidrogén- vagy fluoraltom, Y két hidrogénatom, vagy egy hidrogénatom és egy hitíiroxilcsoport, vagy oxocsoport, Z hidrogénatom, vagy szabad vagy acilezett hidroxilcsoport, mimellett a szteroid-Hváz a Ci—C2 és Cß—C7. helyzetben telített vagy telítetlen lehet. A fenti új vegyületek a megfelelő 20-fceto-zl16 Hpregnén vagy 204keto-pregnán származékokiból állíthatók ölő, amelyekben a 16«-íhelyzet alíkil- vagy alkenilcsoporttal helyettesítve is lőhet és amelyek további kettőskötést, pl. z!5 -helyzetben, továbbá hidroxil- vagy aciloxicsoporto'kat (pl. a 3-, 11- és/vagy 12-helyzetben) tartalmazhatnak, továbbá adott esetben gátolt vagy védett keto-^csoportot tartalmazhatnak, így pl. egy llJketo-csoportot vagy egy 3-aiMlidéndioxí-csopoiltot. E vegyületekből a 17a-alMl-heilyettesítőnek a találmány szerinti eljárással töirténő bevitele útján nyerhetjük a fent említett új szteroidokat. Az ily módon előállított 17a-alkil-, ill. 16a, 17a-dialkil-20-keto-pregnán származékok további reakcióiknak is alávethetőfc, így pl. az adott esetben jelenlevő aciloxi-csoportok hidrolizálhatók, a hidroxilcsoportok önmagukban ismert módszereikkel oxidálhatok, valamint további kettőskötések létesíthetők a molekulában, ugyancsak: önmagukban ismert módszerekkel A fenti új vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítása számottevő előnyt jelent az eddig ismert 17-alkilezési módszerekkel szemben, amelyekkel 17a, 17a-dialkil-i20-keto-pregnánok nem voltak előállíthatók. Az ilyenfajta 16,r7-diszubsztituált 20-keto-vegyületek előállítására eddig ismert módszer, a /l16 -16-alikil-20-iketo-piregnének reduktív alkilezése a gyógyászati szempontból kevésbé fontos 16/?, 17a-didallkil-vegyületek képződésére vezet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 7,5 g pregna^5,il7](20)-dién-3'/5-2'0^diol-diaice-táto't éterben oldunk és ezt az oldatot keverés köziben hozzáadjuk 100 ml éteres 2 mólos metilmagnéziumibromid-oldathoz. A hozzáadás folyamán már egy szilárd csapadék kezd kiválni; a keverést a hozzáadás befejezése után még 5 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyét 16 óra hosszat állni hagyjuk 20 C° hőmérsékleten. Az étert ezután ledesztilláljuk és azonos arányban tetralhidrof uránnal helyettesítjük a desztilláciá folyamán mindaddig, míg a forrpont el nem éri a 62 C°-ot és teljes oldódás be nem következik. A lehűtött oldatot keverés ködben óvatosan 37,5 ml metiljodiddal elegyítjük; némi szilárd csapadék képződik és a reakcaóelegyet ezután 12 napig 18—20 C°-on állni hagyjuk, időnkénti keverés mellett. Utána a reakoióelegyet 10%-os ammóniumklDridoldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot elkülönítjük, híg sósavval, majd vízzel, azután nátriumhdrogénszulfitoldattal, végül semleges reakcióig ismét vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk.. A kapott gyantaszerű terméket piridin és ecetsavanhidrid elegyével acetilezzük, éjjelen 10 15 20 25 S0 35 40 4.5 50 55 60 2
