154452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-alkil-szteroidok előállítására
5 154452 6 át 20 C° hömérséMeten állni hagyva a reakcióelegyet, majd a kapott acetátelegyet éter segítségével elkülönítjük. A nyers acetátot' szilikagélen kromatografáljuk és 1% étert tartalmazó benzollal eluáljuk; az így kapott termék metanol és meti'lénkteríd elegyéből kristályosítható és így 4,8 g r7cHmetil-pregn-5-én-3/?-ok20-on-acetátot kapunk. Ezt az acetátot metanolos káliuímkarbonátoldattal visszafolyató hűtő alatt 30 percig forralva hid'ralizáljuk, amikoris 4,3 g ITa-metil-pregn-B-én-S/S-ol-20-ont kapunk termékként. 1,;2 g fenti vegyületet 20 ml száraz toluol és 6 ml ciklohexanon elegyében oldunk és az oldatot a víz teljes eltávolításáig desztilláljuk. Ezután 0,66 g alumínium-izopropiilát vízmentes toliuolos ,o Ida tát adjuk a még forró oldathoz, majd az elegyet 30 percig forraljuk viszszatfolyató hűtő alatt, azután 10 percig lassan desztilláljuk. Lehűlés után az oldathoz 2,5 g ká'liumnátriumtartatiátot adunik viízes oldatban és az elegyet vízgőzzel desztilláljuk mindaddig, míg tölbíb gőzzel illanó terméket már nem desztillál át. A kapott szilárd maradékot leszűrjük, éteriben oldjuk és az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szárított oldatot egy rövid alumíniuimoxid-oszlopon folyatjuk keresztül, majd a kapott terméket éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 860 mg r7GHmetili?rogeszteront kapunk. 2. .példa: 20 g pregna^5,li 7(20)-.dién-3/?,,20-diol-diacetté-tot éterben oldunk és. ezt az oldatot keverés közben hozzáadjuk 100 ml éteres 2 mólos metilmagnéziumjodid^öldaitihoz. A hozzáadás közben már némi szilérd csapadék válik ki; a keverést a hozzáadás befejezése után még 5 óra hosszat folytaltjuk, majd a realkcióelegyet 15 óira hosszat állni hagyjuk 20 C° hőmérsékleten. Az étert ezután fokozatosan ledeszitilláljuk a reakcióelegyből és folyamatosan tetrabidrofuránnal pótoljuk, olymódon, hogy az oldalt térfogata csaknem állandó maradjon; ezt a műveletet a teljes oldódás bekövetkezéséig folytatjuk, ezalatt a reakcióelegyforrpontja eléri a 62 C°-ot. Lehűlés után az oldathoz óvatosan, keverés közben 50 ml etiljodidot adunk, a reafcoióélegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 10 napig állni hagyjuk 18—20 C° hőmérsékleten. Ezután az elegyet 10%^os anumóniumkloridoldatba öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres oldatot híg sósavoldattal, majd vízzel, azután natriumhidrogénszuiffit-oldattal, végül semleges kémhatásig ismét vízzel mossuk. Szárítás után az éteres oldatot bepároljuk és a maradékként kapott gyantaszerű terméket piriidán és ecetsavanihidrid elegyével acetilezzük, éjjelen ált 20 C° hőmérsékleten hagyva a reakicióelegyet, majd a képződött acetátot éterrel elkülönítjük. A terméket szilikagélen kromatograf áljuk és 1% étert tartalmazó benzollal eluáljuk; szilárd terméket kapunlk, ezt metanolból átkristályosítrva 5,9 g 17a-etil-pregnJ5-én-.3/9-0(l-'2lO-on-ace-Jtáthoz jutunk:. Ezt a terméket azután, az 1. példában leírthoz hasonló módon alakítjuk át 17of-etüVpro-5 -geszteronná. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 6a, 17a-dimletil: -progeszlteron, 17 a-propálj dezoxikortikoszteron-acetát, 10 17a-metil-ll/3-hidroxi-progeszteron-3. péllda: 3:2 g pregna-5,ll6-dién-i3^-0!l-i20^ont 900 ml 15 tetrahidrofuranos 0,96 mólos; metilmagnéziumbromid-oldattal reagáltattunk nitrogén-légkörben, 2,5 g réz(I)-fbromid jelenlétében, majd a 16a-metil-pregna-5-én-3/?-ol-20-on így kapott magnézium-J:17 < 20 '-enolát-j sóját óvatosan, hűtés 20 köziben 200 ml metilljodiddal elegyítjük és a realkcióelegyet szobahőífokon 5 óira hosszat keverjük, majd 5 napig állni hagyjuk. A Grignard-koimplex elbontása végett a reakcióelegyet 10%ros ammióniumklortdolüatba öntjük és 25 a képződött termieket éterrel extraháljük. Az éteres oldatot mosísuk, szárítjuk és bepáiroljuk, a maradékként kapott terméket metanolból kristályosítjuk. Ilymódon 17 g 16a, 17a-jdi imetil-pregn-[5^én^3/5-0íl~2l0-ont kapunk, amelyet az 30 1. példában leírthoz hasonló módon alakítunk át 18a, 17a-dimetil-progeszteronná. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alább felsorolt vegyületek is: 16 a-etil-117 a-jmetil-prog észt erőn, 35 li6a-butil-17ia-metil-ip: rogeszteron, 16a-metil^l7a-e!talrtprogeszteron, 6a, 16a, 17a-trimetil-pi rogeszteron, 6a-metil-li6a-etil-17«-Tmetil-pirogeBzteron, 7a, 16a, l'7«-Mmetiil-progeszteron, 40 7a, lGa^dimetil-llía-eitil-progesáteron. 4. példa: 56 ml tetrahidrofuranos 0,95 mólos metil-45 magnéziumbromid^oldátot 5—7 C° hőmérsékletre hűtünk le és keverés közben, nitrogénlégkörben 4(00 mg réz(II)-acetát tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk hozzá, majd 15 perc múlva lassan hozzáadjuk 5 g 50 pregna-^^lfíndién-S/J^ai-diol^O-on-diaoetát tetrahidrofurénnal készített oldatát, miközben a reafcoióalegy hőmérsékletét állandóan 10 C" alatt tartjuk. A keverést tovább folytatjuk, eközben 1,5 55 óra múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot további 1,5 órai időtartamra szobahőimérsékletre engedjük felmelegedni. Ezután - ismét'' 7 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot és óvatosan hozzáadunk 100 ml metiljodidot, miköz-60 ben a reafccióelegy hőmérsékletét 10 C° alatt tartjuk. A metiljodid hozzáadásának befejezése után az oldatot ismét szobahőtfokra hagyjuk felmelegedni, majd 3 napig forraljuk visszafclyató hűtő alaitt. Ezután a metiljodid eltá-65 voiítása céljából az oldatot addig desztilláljuk, 3
