154423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,6-tetrahidro-piridin származékok előállítására
154423 Rí, R 2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — részlegesen redukálunk, majd a kapott (III) képletű ketált — e képletiben Rl5 R 2 , R3, R4 és R5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — szolvolízisnek vetjük alá és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval képezett sóvá alakítjuk át. A fent említett részleges redukció pl. valamely alkálifémbórhidrid, mint nátrium- vagy káliumbórhidrid segítségével folytatható le; az alkálibórhidridet az elméletinek megfelelő menynyiségben vagy feleslegben alkalmazhatjuk és vizes vagy vizes szerves oldószeres, pl. vizes-metanolos közegben, szobahőfokon vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten dolgozhatunk. A szolvolízis pl. a kapott közbenső termék savas vizes vagy vizes^alkanolos közegben való forralása, vagy pedig valamely erre alkalmas ketonban, mint acetonban, butanonban vagy ciklohexanonban való hevítése útján, valamely katalizátor, pl. tömény sósav, p-toluolszulfonsav vagy jégecet jelenlétében folytatható le. A savakkal képezett addíciós sók, amelyek kristályosított fájdalomcsillapító és antitusszív hatóanyagként, részben pedig a bázisok tisztítására szolgáló közbenső termékekként kerülhetnek alkalmazásra, oly módon állíthatók elő az (I) általános képletű bázisokból, hogy a bázist pl. sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, salétromsavval, foszforsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, béta4iidroxietánszulf on-, savval, ecetsavval, propionsawal, maleinsawal, fumársawal, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsawal, benzoesavval, szalicilsavval, embonsawal, fenilecetsawal vagy mandulasawal reagáltatjuk. A (II) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagot pl. a (IV) általános képletű ketonokból — e képletben R2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — állíthatók elő, két könnyen kivitelezhető eljárási lépésben. Először a (IV) általános képletnek megfelelő ketont ketállá alakítjuk át, ami pl. a megfelelő hidroklorid etilénglikollal vagy valamely rövidszénláncú alkanollal némi p-toluolszulfonsav jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, mint ben^ zolban vagy toluolban, vagy pedig oldószer nélkül, a reakció folyamán felszabaduló víz eltávolításával lefolytatott forralása útján történhet. A kapott ketált azután valamely (V) általános képletű ihidroxi-vegyület — e képletben RÍ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reakcióképes észterével, pl. a megfelelő halogeniddel vagy p-toluolszulfonsavészterre] reagáltatjuk vagyis kvaternérezzük. A kvaternérezés pl. valamely erre alkalmas szerves oldószerben, mint metanolban, etanolban, etilacetátban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, a szobahőfoktól mérsékelten felemelt hőfokig terjedő, pl. az alkalmazott oldószer forrpontjának fc megfelelő hőmérsékleten folytatható le. • A (IV) általános képletnek megfelelő ketonok közül már ismert vegyület az l^(4'-piridil)-2--propanon. Az ennek előállítására leírt eljárásokhoz — pl. a 4-pikolin lítiumvegyületének 5 acetilbromiddal vagy etilacetáttal való kondenzációja J. P. Wibaut és J. W. Hey, Rec. trav. chim. 72, 513—521 (1953) szerint, vagy 4-piridinecetsav nátriumacetáttal ecetsavanhidridben való hevítése A. Burger és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 10 74, 3175 (1952) szerint — hasonló módon további (IV) általános képletű ketonok is előállíthatók. 'A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példa szemlélteti, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre 15 egyáltalán nincsen erre a példára korlátozva, az eljárás egyéb kiviteli módjai is lehetségesek. A példában a hőmérsékleti adatok ' Celsius-fokokban értendők. ! 20 Példa: a) 5 g l-i(4'-piridil)-2-propanon-hidrokloridot <op. 145—147°) 30 ml absz. toluolban, 3 g etilénglikol és 0,2 g p-toluolszulfonsav hozzáadásával 25 20 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kevés vízzel elegyítjük, meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot £0 desztilláljuk. Az így kapott l-(4'-piridil)-2-propanon-etüénketál 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 80°~on forr. b) 4 g l^(4, -piridil)-2-propanon-etilénketált 20 ml metanolban, 8 ml metiljodid hozzáadásával 35 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtq alatt. A reakcióelegyet azután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes fázist éterrel kirázzuk, majd ismét bepároljuk, amikoris az l-(4'-piridil)-2-propanon-etilénketál-metiljodid marad 40 vissza. c) 3,3 g fenti nyers kvaternér metiljodidot 10 ml metanolban oldunk és lassan, hűtés és keverés közben, 0° hőmérsékleten 0,392 g nátriumbóíhidrid 5 ml vízzel és 0,5 ml nátriumhidroxid 45 oldattal készített oldatát adjuk hozzá. A re^ akcióelegyet ezután kb. 14 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz tömény nátriumhidroxid oldatot adunk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot szárítjuk és 50 bepároljuk, amikoris maradékként az lj (l'-metil-r,;2',3',i6'-tetrahidro-4'-piridil)-2-propanon nyers etilénketáiját kapjuk. d) 2 g c) szerinti nyers ketált 10 ml 2 n- sósav oldat hozzáadásával 2 óra hosszat forralunk 55 visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk, a kloroformos ol'datot szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott l-i(l'-metil-l',-2',3',6, -tetrahidro-4'-piridil)-2-propanon 0,01 mm 60 Hg-oszlop nyomás alatt 65°-on forr. A citrát előállítása céljából a fenti bázist acetonban oldjuk és keverés közben annyi acetonos telített citromsav oldatot adunk hozzá, hogy az 65 oldat savasán reagáljon (pH = 4). A kivált 1-(1'-2
