154422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazin-származékok előállítására

5 154422 6 deka, különösen acetil-, béta-karboxipropionil-, berizoil- vagy o-karboxi-benzoil-gyök lehet. A II. általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek. Megemlítjük a 10-(2'-metilamino-etil)-, a 10-j(2'-!metilamino-l'-metil-etil)-, a 10-<3'metilamino^propil)-, a 10H(3'-metilammo-2'-metil-propil)-, a !l;0^(4-metilamino-butil)-, a 10^[12'-(2"-pirrolidinil-etil)]-, a 10-{2'-i(2"-piperidil-etil)]- és a 10-[2'-)("Jhexahidroazepinil-etil)]-fentiazint, ezek 2-helyzetben X helyettesítővel szubsztituált származékait, valamint a felsorolt metilamino- vegyületeknek megfelelő, analóg etilamino- és izopropilamino-származékokat. Azt találtuk továbbá, hogy az I. általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és befolyásolják a központi idegrendszer motorikus és vegetatív funkcióit, megváltoztatják a catecholamin hatását, csökkentik a spontán motilitást, antikataleptikus hatással rendelkeznek és befolyásolják a testhőmérsékletet. A találmány szerint előállított vegyületek a pszichikus állapot szabályozására gyógyszerként használhatók és lényegében véve.mindenféle zavaró mellékhatástól mentesek. Gyógyszerként előnyösen perorálisan vagy rektálisan adhatók, az olyan I. képletű vegyületek azonban, melyekben Y hidrogénatomot jelent, valamint adott esetbén ezen vegyületek sói, vizes diszperzió formájában parenterálisan is alkalmazhatók. Az I. általános képletű vegyületek ezenkívül mikróbaellenes hatásúak és helyileg alkalmazva pl. mikózisok leküzdésére használhatók. Az állatgyógyászatban az I. általános képletű vegyületek pl. izgalmi állapotban levő állatok nyugtatására használhatók. A sztirol polimerizációjánál inhibitorként hasznosíthatók az I. általános képletű vegyületek, különösen azok; amelyekben Y hidrogénatomot képvisel, (lásd: DAS 1,117.165 és USP 2,965.685) végül felhasználhatók, mint intermedier termékek más gyógyszerek előállításánál. Mint azt már említettük az I. általános képletű vegyületeket perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A napi adag felnőtt betegek számára 10—800 mg valamely I. képletű vegyületből vagy valamely az Y helyén, hidrogénatomot tartalmazó vegyület nem toxikus savaddiciós sójából. Az adagolási egység pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium vagy ampulla előnyösen 5^50 mg-ot tartalmazhat valamely a találmány szerint előállított hatóanyagból, vagy annak nem toxikus sójából. A találmány szerint előállított gyengén bázikus jellegű N4údroxi-vegyületék (Y = H) nem toxikus savaddiciós sói alatt olyan savakkal képezett sókat kell érteni, melyek a szóbajöhető adagolás mellett gyógyszerészetileg elviselhetők, azaz toxikus hatásuk nincs. Ezen túlmenően előnyös, ha ezek a sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Ilyen nem toxikus savaddiciós sókként pl. a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, béta-hidroxi-etánszulfonsavval, kámforsawal és etándiszulfonsavval képezett sók jöhetnek tekintetbe-A perorális alkalmazásra szolgáló adagolási egység hatóanyagként előnyösen 1—90%-ot tar-5 talmazbat valamely I. képletű vegyületből, vagy annak nem toxikus sójából. Előállításuk során a hatóanyagot kombinálhatjuk pl. porszerű szilárd hordozóanyagokkal, mint amilyen pl. a laktóz, a szaodharóz, a szorfoit és a mannit; ke~ 10 ményítőkkel, mint pl. burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel továbbá laminária- vagy citruspulp-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal és adott esetben símítószereket, mint pl. magnézium-15 vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat {Carbowax-ok) is alkalmazhatunk, és így tablettákat vagy drazsémagokat állíthatunk elő. A drazsé-magokat bevonhatjuk pl. tömény cukoroldattal, mely még 20 arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy olyan lakkal, amely valamilyen könnyen illó szerves oldószerben, vagy oldószerelegyiben van feloldva. A bevonatokbán színező anyagok is lehetnek, pl. a különféle 25 hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetése céljából. A rektális alkalmazásra szolgáló egység pl. szuppozitórium lehet, ez hatóanyagból, vagy annak farmakológiailag megfelelő sójából és egy 30 semleges zsíralapanyagból állhat, de alkalmazhatunk zselatinból készült végbélkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot (vagy sóját) megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal- (Garbowax) együtt tartalmazzák. 35 A parenterális alkalmazásra, különösképpen intramuszkuláris injekciók céljaira készített ampullák előnyösen 0,5—5%-ot tartalmaznak valamely I. általános képletű N-hidroxivegyület vizes közegben diszpergalható, illetve oldható sav-40 addíciós sójából, adott esetben megfelelő stabilizátorokkal, oldásközvetítőkkel . és pufferanyagokkal együtt. A tabletták és drazsék előállítását példázzák a következő gyártási előírások: 45 a) 250 g N-[3-i(fentiazin-li0'-il)-piropil]-N-metil-Jhidroxilamin-hidrogénszulfátot elkeverünk 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel. A keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán granu-50 láljuk. Az anyagot megszárítjuk, majd hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,5 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid sziliciumdioxidot. A keverékből 10 000 db egyenként 100 mg-os tablettát préselünk 25 mg ható-55 anyagtartalommal (hidrogénszulfát). A tablettákra a finomabb adagolás megkönnyítésére kívánt esetben rovátkákat is préselhetünk. b) 250 g N-t3^(fentiazin-10'-il)-própil]-N-metil-O-benzoil-hidroxilaminból, 175,9(0 g laktóz-60 ból, 10 g sztearinsav alkoholos oldatával granulátumot készítünk, ezt szárítás után 56,60 g kolloid sziliciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal elkeverjük és 10 000 db drazsémagot 65 sajtolunk belőle. A drazsémagokat 502,28 g 3