154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására

9 154387 10 szó, úgy ezt savaddíciós sónak tekintjük, míg a nem protonos forma esetén szabad bázisról beszélhetünk. A szabad bázisokat átalakíthatjuk stabil savad diciós sókká oly módon, hogy azokat a megfelelő savval közömbösítjük 7-es pH-nál kisebb, előnyösen 2—6 pH-értékre. E célra megfelelő savak pl. sósav, kénsav, foszforsav, tioeiánsav, hidrogén-szilikofluorid, hexafluorarzénsav, hexafluorfoszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, embonsav, kólsav, palmitinsav, nyálkasav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, 3-fenil-szalicilsav, 5-fenil-szalieilsav, 3-metil-glutársav, o-íszulfobenzoesav, ciklopentán-propionsav, 1,2--ciklohexándikarbonsav, ciklohexánkarbonsav, oktadecil-borostyánkősav, oktenil-borostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, heliantinsav, Reinecke-féle sav, dimetilditiokarbaminsav, ciklohexilszulfaminsav, hexadecilszulfaminsav, oktadecilszulfammsav, szorbinsav, monoklórecetsav, undecilénsav, 4'-hidroxi-azobenzol-4-szulfonsav, aktadecilkénsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és hasonlók. A savaddiciós sókat ugyanazokra a célokra használhatjuk, mint a szabad bázisokat, illetve ez utóbbiak minőségének megjavítására alkalmazhatjuk őket. így pl. a szabad bázisokat átalakíthatjuk vízben oldhatatlan sóvá, pl. pikráttá, amelyet azután tisztítási műveleteknek, így pl. oldószeres extrakciónak és mosásnak, kromatográfiának, frakcionált folyadék/folyadék extrakciónak és kristályosításnak vetünk alá, majd a bázist felszabadítjuk valamilyen alkálival történő kezeléssel, illetve cserebomlással más sót készítünk. De átalakíthatjuk a szabad bázist vízben oldható sóvá is, ilyen pl. a hidrokloirid vagy a szulfát, és a só vizes oldatát különféle vízzel nem elegyedő oldószerekkel kezeljük, majd az így kezelt savas oldatból a bázist felszabadítjuk, illetve cserebomlással más sóvá alakítjuk át. Az {I.A.), (LB.), (H.A.), (IIB.) és (V.) képletű bázisos vegyületeket pufferként és savmegkötőszerként használhatjuk. Az (L), (II.) és (V.) képletű vegyületek izocianátokkal reagáltatva uretánokat eredményeznek, ezek poliuretán-gyanták módosítására alkalmasak. A hosszú szénlánocal rendelkező vegyületek, pl. amelyekben HR2- 8 szénatomnál többet tartalmazó alkilgyököt képvisel, felületaktív tulajdonságokkal rendelkeznek és mint nedvesítő és emulgálószerek hasznosíthatók. A tiociánsawal képezett addíciós só formaldehiddel kondenzálva gyantaszerű anyagot eredményez, amely a 2,425.320 és a 2,606.155 lajstromszámú USA szabadalom szerint fémek pácolásánál inhibitorként alkalmazható. A szabad bázisok mérgező savak számára jó vivőanyagul szolgálnak. így pl. a hidrogénszilikofluoriddal képezett addíciós só molyirtószerként alkalmazható az 1,915.334 és a 2,075.359 lajstromszámú USA szabadalom szerint, míg a hexafluorarzénsavas és a hexafluorfoszforsavas addíciós só, mint parazitaellenes szer a 3.122.538 és a 3,122.552 lajstromszámú USA szabadalom értelmében nyerhet alkalmazást. A lincomicinhez közelálló analóg vegyületek, vagyis melyekben az RíH helyettesítő legfel-5 jebb 8 szénatomos cisz- vagy transz-ihelyzetben levő alkilcsoportot képvisel, R3

metil- vagy etil-csoportot jelent és R legfeljebb 8 szénatomos alkü-csoport, baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és egyesek hatásukat te-10 kintve azonosak, vagy felülmúlják a lincomieint és ugyanazon célokra használhatók. Az egyéb analóg származékok és izomérek hasonló baktériumellenes hatásúak, de kisebb mértékben és ezeket is a lincomicinnel azonos célokra haszno-15 síthatjuk olyan esetekben, amikor a nagyobb mennyiség használata elviselhető. A következő példák a találmányunk szerinti eljárást közelebbről megmagyarázzák anélkül azonban, hogy a találmányt magát bármilyen 2G értelemben korlátoznánk. Amennyiben más jelölés nincs, úgy a „részek" és a százalékok súlyrészeket, illetve súly%r-okat jelentenek, az oldószerek aránya pedig térfogat szerinti. 25 1. példa: A) 7-bróm-7-dezoxi-lineomicin és hidrobromid sója. Z0 Rydon-reagens oldatot készítünk a következő módon: 52,6 g (0,02 mól) trifenilfoszfin 800 ml acetonitrillel készített száraz oldatához keverés közben 30 C°-on nitrogénatmoszférában 10 ml (0,19 mól) brómot adagolunk 20 perc leforgása 35 alatt. Azután még 10 percig keverjük äz anyagot, majd 8,2. g lincomieint adunk hozzá és a reakcióelegyet további 18 órán keresztül 30 C°on keverjük. Fehér szilárd anyag keletkezik. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot 40 eldobjuk. A szűredékhez 100 ml metanolt adunk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A viszkózus maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 1800 ml vízzel hígítjuk és hat ízben, egyenként 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres 45 kivonatokat elöntjük, a vizes fázist vizes káliumhidroxid oldattal meglúgosítjuk (pH = 11), majd négy ízben egyenként 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk és bepárologtatjuk. 11 g sárga szilárd anyag 5„ marad vissza, ezt 1 kg szilikagélen kromatograf áljuk, oldószerként metanol : kloroform 1 : 9 térfogatarányú elegyet használunk. 1200 ml előzetes eluátum után 22 darab, egyenként 56 ml-es frakciót gyűjtünk össze. Az utolsó 6 frakciót 55 (17—22.) egyesítjük és szárazra pároljuk. 2,8 g 7-bróm-7-dezoxi-lincomicint kapunk, ezt átalakítjuk hidrobromid sóvá oly módon, hogy vízben feloldjuk, pH = 1 érték eléréséig HBr-t adunk hozzá, szűrjük és a szűredéket liofilizál-60 juk. Analízis a C^^BralN^OjS képlet alapján: Számított: C = 39,28%, H = 6,23%. N = 5,09%, 65 S = 5,83%, Br = 29,04%; 5