154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására
154387 8 léltetjük. Például lincomieint acetonnal reagáltatunk p-toluolszulfonsav jelenlétében, amikoris 3,4-O-izopropilidén-lincomicmt kapunk. Ezt krómoxiddal oxidáljuk és így nyerjük a 7-oxo-3,4-O-izopropilidén-lincomicint, vagyis a metil-8,8-didezoxi-3,4-0-izopropilidén-6-<transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-glicero-a-D-galakto-oktanopiranoz-7-ulozidot. Ezt azután nátriumibórhidriddel reagáltatva 7--epilincomicinné, azaz metil-6,8-didezoxi-6--(tr ansz-1 -metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarb oxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranoziddá alakíthatjuk át. Ezzel az eljárással bármelyik D-eritro • konfigurációval rendelkező (II.) képletű kiindulási anyagot átalakíthatjuk a megfelelő L-treo konfigurációjú vegyületté. A bioszintetikus úton előállított lincomicinek, csakúgy, mint a belőlük előállított aminocukrok, metil- vagy etiltioglükozidok. Felmerülhet olyan kívánalom, hogy ezeket, mármint az <L), (II.) vagy (V.) képletű vegyületeket rövidebb, vagy hosszabb szénláncú glükozidokká alakítsuk át. Ezt a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy azt a vegyületet, amelyet átalakítani kívánunk, valamilyen R6SH képletű merkaptánnal reagáltatjuk, R6 jelentése az előbbi képletben legfeljebb 20 szénatomos alkil-csoport, amely nem azonos az R szubsztituenssel. Így például az (I.) és (II.) képletű vegyületeikből valamilyen R6SH képletű merkaptánnal reagáltatva a (XI.A.) vagy a (XI.B.) képletnek megfelelő ditioacetálok keletkeznek, —• e képletekben X hidroxicsoportot vagy halogénatomot jelent. Savak hatására, és/ vagy hevítés következtében a ditioacetálok újra gyűrűs vegyületté alakulnak át. [(XII.) képlet]. Ezt az eljárást bármelyik (II.) képletű kiindulási vegyületre azaz a (H.A.), (II.B.), (II.C), (HD.) és (U.E.) képletű vegyületekre közvetlenül alkalmazhatjuk. A kapott terméket hidrazinolízisnek vethetjük alá, amikoris a (XIII.) képletű vegyületek keletkeznek, ezeket N-acilezhetjük az (A.), (B.), (€.), (D.) és (E.) képletű savakkal a fentebb már leírt módszer segítségével, amikoris olyan (XII.) képletű vegyületeket kapunk, melyekben _X hidroxi-csoportot jelent. Az eljárást az (V.) képletű kiindulási vegyületekre is alkalmazhatjuk. így pl. az a-MTL, a fent leírt módszerrel etilmerkaptánnal reagáltatva és ezt követően a gyűrűt zárva a-ETLTlé alakítható át. Egy másik alternatív eljárás a (XII.), illetve a (XIII.) képletű vegyületek előállítására a kiindulási anyagok brómozása és a termék reagáltatása valamilyen merkaptánnal a (XIV) f (XV. a és b) -* (XVI.) reakcióséma szerint. A (XIV.) képletű kiindulási anyagot valamilyen vízoldható só pl. hidroklorid formájában vizes oldatban brómmal reagáltatjuk hűtés közben, előnyösen —10 és 20 C° közötti hőmérsékleten. Megfelelő, ha a vizes oldatot kb. 0 C°-ra lehűtjük és a brómot cseppenként hozzáadagoljuk. A kiindulási anyag 1 móljára vonatkoztatva 1 mól bróm jelenti a sztöchiometrikus mennyiséget, de használhatunk ennél többet és kevesebbet is. Előnyös a brómot kis feleslegben (5—20%) alkalmazni. A bróm először az RS-csoportot helyettesíti, majd a kapott intermedier termék hidrolízist szenved és olyan cukor-5 származék keletkezik, melyben a (XV.a) képletű piranóz- és a (XV.b) képletű aldóz-alak egyensúlyban van. A (XV.) képletű cukorszármazék valamilyen sav, pl. sósav, vagy más nem oxidáló erős sav, pl. p-toluolszulfonsav és szulfon-10 sav típusú anioncserélő gyanta jelenlétében reagál az R6 SH képletű merkiaptánnal és így kapjuk a (XVI.) képletű tioglükozidokat. Ezzel egyidejűleg keletkezhet egy kevés (XI.) képletű diacetál vegyület is, ezt elkülönítés után a már 15 leírt módszerrel gyűrűzárási reakciónak vetjük alá és így a kívánt (XVI.) képletű tioglükozidból további anyagmennyiséget kapunk. A 7-helyzetben levő hidroxil-csoportnak Rydon-reagens hatására halogénatomra történő he-20 lyettesítésének reakciómechanizmusa nem teljesen tisztázott, úgy véljük azonban, hogy az a konfiguráció megváltozását eredményezi. Így a D-eritrö konfigurációval rendelkező 7-hidroxi-vegyületből L-treo konfigurációjú 7-halogén-25 -vegyületet kapunk. A Rydon-reagenseket úgy készítjük, hogy trifenilfoszfinhoz vagy trifenilfoszfithoz halogént, vagy trifenilfoszfithoz alkil-balidot adunk. (Rydon et al., J. Chem. Soc. 2224 {1953); Ibid, 2281 20 (1954); Ibid, 3043 (1956). lásd a csatolt rajz (i), (ii) és (iii) képleteit, melyekben X halogénatomot, például klórt, brómot, vagy jódot jelent]. A Rydon-reaigenst ,,in situ" képezhetjük oly módon, hogy trifenilfoszfin vagy trifenilfoszfit inert 35 szerves oldószerrel pl. acetonitrillel vagy dimetilformamiddal készített oldatához halogént vagy metilhalogenidet adunk, vagy a reagenst, mint ilyent el is különíthetjük. A lincomicinnal, illetve a lincomicin szárma-40 zékokkai végzett reakciót mindkét esetben úgy valósítjuk meg, hogy ezeket a Rydon-reagenssel valamilyen inert szerves oldószerben, pl. acetonitrilben vagy dimetilformamidban összehozzuk, mindaddig, amíg a 7-heIyzetű hidroxil-45 csoport kívánt szubsztitúciója bekövetkezik. A reakciót közönséges hőmérsékleten valósítjuk meg, kívánt esetben enyhe melegítést alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsékletet előnyösen 20 C° és 55 C° között tartjuk. A reakcióelegyből jól 50 ismert módszerekkel, pl. szűréssel, oldószeres extrakcióval stb. nyerhetjük ki a terméket. A reákcióelegyet előnyösen metanollal kezeljük a Rydon-reagens feleslegének elbontása végett, majd kiszűrjük a szilárd anyagot, pl. a reakció 55 során keletkezett trifenilfoszfin eltávolítása céljából, végül kinyerjük a terméket. A metanolt szűrés előtt és szűrés után is hozzáadhatjuk. A kezelt és szűrt reákcióelegyet szárazra pároljuk és oldószeres extnakcióval és/vagy kroma-60 tográfiás úton tisztítjuk. Az (I.A.), (LB.), (H.A.), (II.B.) és (V.) általános képletű vegyületek a pH értéktől függően kétféle, protonált vagy nem protonált formában le-65 hétnek. Amennyiben a protonos formáról van 4
