154368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta, 16béta-diamino-androsztán származékok előállítására
3 154368 4 mérsékleten, szükség esetén nyomás alatt és víz jelenlétében folytatható le. A termékként kapott 2/J,16y3-diamino-5a-androsztán-3a-ol-47-on vegyületek valamely alkálifémbórhidrid, pl. káliumbórhidrid, alkálialummiumhidrid, pl. lítiumalumíniumhidrid, nátrium-trietoxi-alumímumhidrid vagy valamely alkálifém-trialkoxi-íbórhidrid, pl. nátrium-trimefoxi-bór'hidrid segítségével a megfelelő 17/3--hidroxi-származékká redukálhatok. A redukálás előtt a 3a-hidroxi-csoportot észterezhetjük is; ebben az esetben azután a kapott termék 17/?-Thidroxil-csoportját valamely, az előbbitől különböző savval is észterezhetjük; amennyiben azonban ugyanazzal a savval képezett 3,17-diésztert akarjuk előállítani, akkor a redukálás után észterezhetjük a két hidroxil-csoportot ugyanazzal a savval. A 3a- és/vagy 17/íí-hidroxil-C3oport észterezése útján kapott észterek észterező savgyökként valamely szervetlen sav, pl. foszforsav, vagy pedig valamely szerves, előnyösen 1—18 szénatomos karbonsav, pl. ecetsav, vajsav, valeriánsav, 'kapronsav, önantsav, dekánsav, laurinsav, trimetilecetsav, ciklohexil-vajsav, fenilpropionsav, maionsav vagy borostyánkősav gyökét tartalmazhatják. A 2- és 16-helyzetű alkilamino- vagy dialkilamino-gyök alkilcsoportja előnyösen 1—6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilgyök. A fenti módon előállított termékekben jelenlevő tercier aminocsoport a 17-keto-csoport redukciója előtt vagy után, ill. a 3a- és/vagy 17/)-hidroxilcsoport észterezése előtt vagy után tovább reagáltatható pl. valamely alkilhalogeniddel, mint metilbromiddal, metiljodiddal, etilbromiddal vagy etiljodiddal a megfelelő bisz-kvaternér-ammóniumsóvá, vagy pedig valamely szervetlen vagy szerves savval, pl. halogénhidrogénsawal, citramsavval vagy szőlősavval, a megfelelő addíciós sóvá, pl. hidrokloriddá, citráttá ül. piruváttá. A fent leírt vegyületek, különösen a di-aciloxi-androsztánok bisz-kvaternér ammóniumsói, erős hatással vannak az autonom idegrendszerre és igen aktív neuromuszkuláris blokkoló hatású szerek. Ezek az új vegyületek e hatásuk alapján a gyógyászatban igen előnyösen alkalmazhatók a váz-izomrendszer relaxációjára, a sokk-terápiában, továbbá tetanias konvulziók és spazmusos állapotok kezelésére. Az új vegyületek farmakológiai hatása jellegében hasonló az ismert neuromuszkuláris blokkoló hatású természetes tubokurarinéhoz, gyógyászati szempontból azonban nagy előnyük, hogy mentesek a tubokurarin vérnyomáscsökkentő mellékhatásától, amely a tubokurarin alkalmazását sok esetben igen veszélyesssé teszi. Néhány, a találmány szerinti új vegyületnek a d-tubokurarinéhoz viszonyított hatásosságát a fenti táblázat mutatja: Vegyület (kvaterner só Hatás-erősség alakjában) d-tubokurarin = 1,0 5 3,17-diacetoxi-2,16--dipiperidino-androsztán 9,4 3,17-dihidroxi-2,16--dipiperidino-androsztán 0,55 3-ihidroxi-17-keto-2,16-10 -dipiperidino-androsztán 0,67 3,17-diacetoxi-2,16--dimorfolino-androsztán 3,44 3,17-diacetoxi-2-piperidino-16-dimetilamino-15 -androsztán 0,4 3,17~dibenzoiloxi-2,16--dipiperidino-androsztán 1,0 3-acetoxi-17-acetoxi-2,16--dipiperidino-androsztán 1,5 1. példa: 2/5,l! 6^-bisz-piperidino-'5a-androsztán-3 a -ol-17-on. 25 a) 25 g 2«,3a:16«,17a-diepoxi-17^-aoetoxi-5«-androsztánt — amelyet 3,17-diacetoxi-5«-androsztán-2,16-diénből (vö. Ghem, Abs. 54, 8908, 1960) m-klór-perbenzoesavval való kezelés útján állítottunk elő — 120 ml piridin és 40 30 ml víz elegyében oldunk és az oldatot 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd betöményítjük és víz hozzáadása útján kicsapjuk a reakcióterméket. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, híg sósavban oldjuk, i5 az oldatot tisztára szűrjük és nátriumhidroxid oldat hozzáadásával a terméket ismét kicsapjuk. Acetonból történő kristályosítás után 18,9 g 2^,16^-, bisz-piperidino-5a-androsztán-3 <;í -ol-17-ont kapunk, amely 179—185 CQ -on olvad. 40 b) 1 g fenti diepoxidot alkoholos káliumhidroxid oldattal kezelünk és a kapott terméket metanolból kristályosítjuk. Ily módon 0,25 g 2«, 3«-epoxi-5«-androsztán-17/?-ol-16-ont kapunk; ezt 10 ml piperidin és 1 ml víz elegyével 4 45 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A terméket a szokásos módon feldolgozzuk, majd acetonból átkristályosítjuk; ily módon 0,2 g bisz-piperidino-androsztanolont kapunk, amely egyezik az a) alatti termékkel. 50 2. példa: 2/?,16j#-bisz-morfolino-5a -androsztán-3a-ol-17-on. a) 2 g 2a,3a:16«,17«-diepoxi-17^-aicetoxi-55 -5ff-androsztánt 10 ml morfolin és 2 ml víz elegyében 48 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldatot lehűtjük és a terméket víz hozzáadása útján kicsapjuk. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel 60 mossuk, szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk; ily módon 1 g 2/3,íl6/?-bisz-morfolino-5a~androsztán-3«-ol-17-ont kapunk, amely 214—216 C°-on olvad. b) Ugyanezt a bisz-morfoiino-androsztanolont 65 előállíthatjuk az 1. példa b) pontjában leírthoz 2
