154339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazinek előállítására
3 154339 4 Dosis letalis media Dosis efficax media hányados egyes vegyületeknél rendkívül nagy, sokkal nagyobb, mint a leggyakrabban használt amfetamin megfelelő értéke. Az amfetaminnak az a hátránya van, hogy az étvágycsökkentő hatás mellett egyidejűleg a központi idegrendszerre is izgató hatást fejt ki. Ez a mellékhatás a találmány szerinti új vegyületekből teljesen hiányzik, tehát az új vegyületek az ismert gyógyszerekhez képest specifikusabbak, mellékhatásoktól mentesek. A következő adatokból tehát az új vegyületekkel elért műszaki haladás világosan kitűnik. Étvágycsökkentő PéldaDL50 (egér) hatás Terápiás szám (tengerimalac) g/kg index 1 0,450 0,015 30 5 0,500 0,005 100 10 0,700 0,010 70 11 0,500 0,010 50 amfetamin 0,025 0,003 9 10 Az (I) általános képletű vegyületek Rx és/vagy so atomot alkilcsoportra kicseréljük. Az alkilezést elvégezhetjük azonban reduktív alkilezés útján is, pl. formaldehid, acetaldéhid, butilaldehid vagy aceton segítségével. Az előnyös vegyületekben az R3 és R 4 gyökök az oldallánc nitrogénatomjával morfolinil-, pirrolidinil- vagy dietilamino-gyököt képeznek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyre jellemző, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amely képletben Rx és R 2 rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú dialkilamino-, pirrolidinil-, piperidinil-, vagy morfolinil-gyököt jelentenek, vala-15 mely (III) általános képletű kétértékű bázissal, amely képletben X, Alk, R3 és R 4 a fenti jelentéssel rendelkeznek, kondenzációs reakcióba viszünk. A kiindulóanyagként használt vegyületek ismeretesek vagy önmagában ismert módon előr állíthatók. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az eljárási változatok is, amelyeknél a fentiekben leírt eljárás valamelyik szakaszában nyert közbenső terméket használjuk fel kiindulóanyagként és a még hiányzó reakciólépéseket elvégezzük, vagy az olyan változatok, amelyeknél a kiindulóanyagokat reakció közben képezzük. A találmány részleteit az alábbi kiviteli példák kapcsán szemléltetjük. 20 25 R2 szubsztituensei egyenes- vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportokat tartalmaznak alkoxi-, alkilamino- és dialkilamino-gyökök formájában. Szénhidrogén-csoportokként pl. a következők jönnek számításba: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, tercier butil», amil-, oktil- és nonil-csoportok. Az Rx és R2 szubsztituensekben levő összes szénatomszáma legalább 3 és legfeljebb 11 lehet. A találmány szerinti előnyös származékokban az Rx és R2 szubsztituensek propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szekunder butoxi-, tercier butoxi-, amiloxi-, propilamino-, izopropilamino-, butilamino-, szekunder butilamino-, tercier butilamino-, amilamino-, metiletilamino-, dietilamino-, metilpropilamino-, etilpropilamino-, dipropilamino-, pirrolidinil- és piperidinil^csoportot jelentenek, mimellett az RÍ és R2 szubsztituensekben levő összes szénatomok száma legalább 5 és legfeljebb 9 lehet. Az előnyös vegyületekben Alk olyan rövidszénláncú alkil-csoportot képvisel, amely az X-gyököt az oldallánc nitrogénatomjával 2 szénatommal köti össze. Az R3 és R 4 szubsztituensek pl. hidrogént, metil-, etil-, izopropil- vagy butü-csoportok lehetnek. Azokat a vegyületeket, amelyekben R3 és R 4 hidrogénatomot jelent, közbenső termékként használhatjuk fel olyan végtermékek előállításánál, amelyekben R3 és R 4 szubsztituensek alkil-csoportot képviselnek. Az ilyen átalakítási reakciókat önmagában ismert eljárással végezzük, éspedig oly módon, hogy a kiinduló anyag bázisos nitrogénatomján levő hidrogént alkilhalogeniddel, dialkilszulfáttal, vagy szulfonsavas alkilészterrel reakcióba visszük és ily módon a hidrogén-35 40 45 50 55 60 1. példa: 10,1 súlyrész 2,4-bisz-dimetilamino-6-klór-l,3,-5-triazinhez 30 súlyrész etiléndiamint adagolunk. A képződő reakcióelegyet 14 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 20 C°ra hűtjük le. A reakcióelegyet benzol és vizes káliumkarbonát oldat között (100 súlyrész vízben 36 súlyrész káliumkarbonátot oldunk) megosztásnak vetjük alá. A benzolos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikoris fehér kristályok formájában 10,8 súlyrész nyers 2,4-bisz-dimetil-amino-3-i(2'-amino-etilamino)-1,3,5-triazint kapunk. Ezt a terméket hideg etanollal való kezeléssel tisztítjuk, szűrjük és a szűredéket bepároljuk. A kapott 2,4-bisz-dimetilamino~6-(2'-amino-etilamino)-l ,3,5-triazin nagyvákuumban szublimálható és benzolból átkristályosítható, amikoris színtelen kristályok formájában 90 C° olvadáspontú terméket kapunk. A nyert vegyület primer-amino-csoportja Eschweiler—Clarké-módszere szerint (lásd Ber. 38,800 old., 1905, Journ. of Am. Chem. Soc, 55, 4571 old, 1933) formaldehides és hangyasavas metilezéssel dimetilamino-csoporttá alakítható át, amikoris végtermékként 2,4-bisz-dimetilamino-6-(2'-dimetilamino-etilamino)-l,3,5-triazint kapunk. A kapott vegyület primer amino-csoportját reduktív alkilezés útján a következő módszerrel izopropilamino-származékká átalakítjuk: 11,25 g 2,4-bisz-dimetilamino-6-(2'-amino-etilamino)-l,3,ö-triazmt, 4 g acetont, 0,2 g platinaoxidot és 50 ml etanolt krómnikkelacél szerke-65 zeti anyagból álló autoklávba 50 atm hidrogén-2
