154335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új metanobenzazocin-származékok előállítására
11 154335 12 e) 3-metil-6-fenil-l,2,3,4,5,64iexahidro-2,6--metano-3-benzazoein-ll-on. 5 g l-fenil-l-[2-((N-:metil-N-formilamino)-etil]-2-tetralont 100 ml kloroformban oldunk és az oldatba 2 óra hosszat gáz alakú száraz hidrogénbromidot vezetünk be. Ezután ,2,6 g bróm 10 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük lassan a reakcióelegyhez, majd az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő ala/tt. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50%-°s etanolban oldjuk, ammóniával meglúgosítjuk és éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószer elpárologtatása után barnás színű szilárd termék alakjában marad vissza a 3-metil-8-fenil-l,2,3,4,5,6--hexahidro-2,6-metano-3-ibenzazo'cin-lil-on. f) 3-metil-6-fenil-1,2,3,4,5,6Hhexahidro-2,6--metano-3-benzazocin-hidroklorid. A fenti módon kapott 3-metil-6-fenil-1,2,3,4,5-6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-l 1-ont az 1. példa f) pontjában leírthoz hasonló módon hidrazinnal a megfelelő metano-benzazoeinná redukáljuk. A terméket a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk át; az így kapott 3-metil-6-fenil-l,2,3,4,5,6-'hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-hidroklorid 158—159°-on olvad. 4. példa: 3,1 l-dimetil-8-hidroxi-6-f enil-1,2,3,4,5,8-4iexahidro-2,6-metano-34>enzazocin. 2,0 g 3,l'l-dimetil-8-metoxi-6-fenil-l,2,3,4,5,6-Hhexahidro-2,i6-metano-3Jbenzazocint 15 -ml 48%os brómhidrogénsavval 12 perc alatt 160—165° hőmérsékletre hevítünk. Az oldatot ezután lehűtjük, vizes ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal .extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva kapjuk a 3,ll-dimetil-8-hidroxi-6-fenil-l,2,3,4,5,6--hexahidro-2,6-metano-3-benzazocint, amely 227—228°-on olvad. 5. példa: l-8-acetoxi-3,l l-dimetil-6-feniM,2,3,4,5,6--hexáhidro-2,6-metano-3^benzazocin. 1,97 g l-3vl:l-dimetil-8Hhidroxi-6-fenil-l,2,3,4,-5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin^hidrokloridot tömény ammóniumhidroxid oldattal kezelünk és az így felszabadított bázist elkülönítjük. Vákuum-szárítószekrényben történő szárítás után a bázist éterből átkristályosítjük. Ezután a bázist 4,50 ml ecetsavanhidriddel 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató • hűtő alatt. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk be, a maradékot kloroformban oldjuk és telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk mindaddig, míg a vizes fázis alkalikus reakciót nem mutat. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és szárazra pároljuk be. Maradékként 1,58 g félig kristályos terméket kapunk. Izopropanolból történő átkristályosítás után 81%-os termelési hányad-5 dal kapjuk a színtelen kristályos 1-8-acetoxi-3,11 -dimetil^6-f enil-1,2,3,4,5,6-hexáhidr o -2,6-metano-3-benzazocint, amely 172—174°-on olvad. A megfelelő anhidridok alkalmazásával analóg módon állítjuk elő az 1^3,ll^dimetil-8-propion-10 oxi-6-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3--benzazocint, op. 141—141,5°, [«]27 D: —80°, {e = = 4,27, metanol); az l-3,l;l^-dimetil-8-izobutiroxi-6-f enil-1,2,3,4,5,6-hexähidro-i2 1,6-metano-3--benzazocint, op. 98,5-^100°, [a]26D : —73°, (c = 15 = 1,20, metanol) és az l-3,lil/?-dimetil-8-pentanoiloxi-6J f enil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocint, op. 94—95°, M26 D : —79°, (c = = 5,09, metanol). 20 6. példa: A d,l-8-hidroxi-3-metil-6-fenil-l,2,3,4,5,6-4iexahidro-2,6-rnetano-3-jbenzazacin rezolválása. 25 43,94 g racen d,l-8-hidroxi-3-metil-i6-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6^metano-3^benzazocin és 24,04 g LH(+)-mandulasav 1250 ml metanol és 500 ml izopropanol elegyével készített oldatát 700 ml térfogatra pároljuk be. Ennek során a 30 diasztereomér balraforgató addíciós só fehér szilárd termék alakjában kiválik. Az elegyet lehűtjük és a sót szűréssel elkülönítjük; op. 2(23— 237°, M20 D = —13,5°, (c = l,0, R = 2 dm, metanol). 35 Az optikailag aktív balraforgató bázist oly módon szabadítjuk fel, hogy a sót 200 ml vízzel forralva részben oldjuk és 75 ml 5%-os vizes ammóniát adunk hozzá. Lehűtéskor 18,0 g termék válik le, 263—271°-on olvadó fehér kris-40 tályok alakjában. Ezt a terméket n-butanolból átkristályosítjuk, ily módon 11,8 g szabad balraforgató bázist (az elméleti hozam 61%-a) kapunk; op. 267—273°, M2 o D = —92,4 ± 1,5°, (c = = 0,66, 1=1 dm, metanol). 45 A jobbraforgató mandulasavas sót és ebből a megfelelő szabad bázist az anyalúgból különítjük el oly módon, hogy ezt az anyalúgot 300 ml térfogatra pároljuk be, majd a koncentrá-50 tumot lehűtjük, amikoris kiválik a só, amely 187,5—189°-on olvad. A bázis felszabadítása céljából a mandulasavas addíciós sót vizes ammóniával kezeljük; 55 23,35 g 255°-on olvadó bázist kapunk; ezt n-nbutanolból átkristályosítva, prizmás kristályok alakjában kapjuk a 274—1278°-on olvadó jobbraforgató bázist; [ff]26 D = +85°, (e = 0,623, 1 = 2 dm, metanol). 60 7. példa: A racem d,l-8-hidroxi-3,ll-dimetil-6-fenil-1,2,3,4,5,6-ihexahidro-1 2,6-metano-3-ibenzazocm 65 rezolválása ecetsav-mandulasav kombinációval. e
