154332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav származékainak előállítására

5 154332 6 130°, bomlás) 30 ml benzolban oldunk, majd 0,6 ml tionilkloriddal és 0,2 ml dimetilformamiddal 60 percig forraljuk visszafolyatás közben.' Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, a kapott barna színű maradékot kevés benzolban oldjuk és ismét bepároljuk. A visszamaradt nyers savkloridot vákuumban egy óra hosszat szárítjuk és a következő reakcióhoz felhasználjuk. d) 1,9 g 6-amino-penicillánsav-trietilammónium-sót feloldunk 30 ml vízmentes kloroform és 1,5 ml trietilamin elegyében. Az oldatot 0°-ra hűtjük. Ezután 5 percen belül hozzácsepegtetjük a nyers savkloridot 10 ml kloroformban oldva és a reakciókeveréket 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A tiszta barna oldatot rotációs bepárlóban bepároljuk (vízfürdő hőmérséklet 36°) a maradékot pedig 90 ml vízzel és 50 ml metil-izobutil-ketonnal felvesszük. A vizes fázis pH-ját keverés közben 10-n kénsavval 2,1 értékre beállítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget 5 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. A metil-izobutil-ketonos kivonatokat egyesítjük, 5 ml vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. A metil-izobutil-ketonos oldatot ezután annyi 3%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal kivonatoljuk, hogy a vizes rész elérje a pH = 6,8 értéket. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist ismét 5 ml vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes oldatokat 25 ml éterrel mossuk, majd az oldott étert ^rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Ily módon a 3-n-butoxi^2-piridil-penicillin nátriumsójának tiszta oldatát kapjuk, amelyet alacsony hőmérsékleten, magas vákuumban bepárologtatunk, illetve liofilizálunk. Világosszürke színű por alakú terméket kapunk, amely az infravörös színképben (káliumbromid) erős sávot mutat 5,65 mikronnál, amely a béta-láktám-gyűrűre jellegzetes. A minimális gátló koncenetráció különféle Ctaphylococcus törzseknél inkorporációs-teszttel vizsgálva: aureus aureus lactis Staphylo- Geigy Geigy NCTC coccus törzs 5002 5005 8340 r r s Koncentráció íug/ml 10 10 1 1 (r = rezisztens, s = érzékeny penicillin G-re). Fehér egereket egyenként kb. 28-lO6 élő Staphylococcus aureus Smith ATOC 13709-el i.p. megfertőztünk, majd intramuszkulárisan 19 mg/ kg ;3-n-butoxi-:2-piridil-penicillin-nátriumsóval kezeltük az állatokat. A kezeléstől a kísérleti állatok fele meggyógyult i(= CD50). 2. példa: Az előbbivel azonos módon előállított 3-n-propoxi-2-piridil-penicillin minden tesztben azonos hatást mutatott fel, mint az 1. példában leírt penicillin-származék. Az intermedierek következők: 3-n-propoxi-pikolinaniid, op.: 125—• 126°, az ebből előállított 3-n-prbpoxí-pikolinsav pedig 117—118°-on bomlás közben olvad. 5 3. példa: 2 g 3-etoxi-pikolinsavat (op.: 151—153° bomlás közben, előállítható a 21'3—214°-on olvadó 3-etoxi-pikolinamidból) feloldunk 20 ml aceton 10 és 24 ml dioxán elegyében, majd 0—5° hőmérsékleten 2,0 ml trietilamint és 1,58 ml klórhangyasavas-izobutilésztert adunk hozzá. Az -anyagot 0°-on 15 percig keverjük, majd szűrjük és a szűredéket 3 g 86%-os 6-ammo-penicillán-15 savval elegyítjük 20 ml vízben és 2 ml trietilaminban oldva. A reakcióelegyet még 15 percig keverjük 0°-on, majd a jégfürdőt elvesszük és további 45 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 20 ml vízzel 2 g nát-2" riumhidrogénkarbonátot adunk hozzá és az egész reakcióelegyet kétízben, egyenként 50 ml éterrel mossuk. A vizes fázis fölé 50 ml metil-izobutil-ketont rétegezünk és a pH-t 10-n. kénsavval 2,2 értékre beállítjuk. Keverés hatására 25 a reakciótermék legnagyobbrészt a szerves fázisba megy át szabad sav formájában. A rétegéket elválasztjuk, majd a vizes fázist még kétízben egyenként 10 ml metilizobutil-ketonnal kivonatoljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 2X5 ,'i0 ml vízzel savmentesre mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldatot ezután vízsugárszivatytyú-vákuumban mintegy fele térfogatra bepároljuk, majd a számított értékhez képest csekély feleslegben alfa-etil-kapronsav káliumsó-35 jávai elegyítjük és amennyiben az anyag nem csapódna ki, úgy abszolút éterrel hígítjuk. Lassan kiválik a 3-etoxi-2-piridil-penicillin káliumsója, melyet centrifugálással az anyalúgtól elválasztunk és vákuumban foszforpentoxiddal 40 szárítunk. A kapott világosszürke por infravörös színképében (káliumbromid) 5,65 mikronnál kimutatható a béta-laktám gyűrűre jellegzetes sáv. A szabad penicillin fentebb említett metil-izo-45 butil-ketonos oldatát számított mennyiségű N-etil-piperidinnel elegyítve a penicillin N-etil-piperidin sója válik ki viszkózus olaj formájában. Ezt dekantálással elválaszthatjuk és vákuumban megszárítjuk. Az anyag vízben nagyon 5Q nehezen oldódik. Ugyanilyen módszerrel vízben oldhatatlan sót is előállíthatunk, ha bázisként NiN'-dibenzil-etiléndiamint használunk. A 3-etoxi-2-piridil-penicillin nátriumsóját az 55 1. példában ismertetett módszerrel, vagyis a metil-izobutil-ketonos oldat és 3%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat reagáltatásával is előállíthatjuk. v

. 6 Mindezen sók infravörös színképében (káliumbromidban) 5,65 mikronnál kimutatható a béta-laktám gyűrűre jellegzetes sáv. A kapott sók tisztasága további, tisztítás nélkül is közel 100%-os. A nátriumsó 1 mól kö-65 tött vizet tartalmaz 1 mól penicillinre, így a a