154332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav származékainak előállítására
154332 8 C16 H 18 N3>Na0 5 S • H20 képlettel számolva a következő elemzési adatokat kaptuk: Számított nitrogén 10,97%, számított kén 7,91% talált nitrogén 10,19%, talált kén 7,92% Stabilitás savakkal szemben: Űá°-mi és 2 pH-jú oldatban a felezési idő (az az idő, amelynek lefolyása alatt a penicillin fele elbomlik) 8 óra. A minimális gátló koncentráció különféle Staphylococcus törzsekkel szemben az inkorporációs teszt szerint: aureus aureus lactis Staphylo- Geigy Geigy NCTC * ure]f coccus törzs 5002 5005 8340 r r s Smith s Koncentráció fj.g/ml 10 10 Az ebben a,példában leírt penicillin CD 50 értéke Staphylococcus aureus Smith kórokozókkal fertőzött fehér egereknél szubkután 1,8 mg/kg, intramuszkulárisan 2,4 mg/kg, perorálisan 3— 7,5 mg/kg. 4. példa: 2,36 g 6-amino-penicillánsavat feloldunk 100 ml 1 :1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben és ehhez annyi szilárd nátriumhidrogénkarbonátot adunk, hogy tiszta oldat keletkezzék. Ehhez 1,53 g 3-metoxi-pikolinsavat adunk 40 ml tetrahidrofuránban oldva, majd 2,04 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá ugyancsak 40 ml tetrahidrofuránban oldva. (A 3-metoxipikolinsavat a 196—197°-on szublimálás közben olvadó 3--metoxipikolinamidból állíthatjuk elő, a sav op.-ja 159—160° bomlás közben.) A reakcióelegyet ezután 3 órán át 15°-on állni hagyjuk, majd 350 ml vízzel hígítjuk. Rövid idő múlva a felületen félig szilárd massza válik ki, ezt elkülönítjük és eldobjuk, a visszamaradt oldatot pedig rotációs bepárlóban vákuumban kisebb térfogatra bepároljuk, végül liofilizáljuk. A maradékot 30 ml vízzel és 56 ml metil-izobutil-ketonnal felvesszük és ugyanúgy járunk el, mint ahogy azt az 1. példában már leírtuk, és ily módon 'a 3-metoxi^2-piridil-penicillin nátriumsóját kapjuk fehér por formájában. Az infravörös színképben kimutatható béta-laktám-gyűrűre jellegzetes sáv 5,65 mikronnál (káliumbromidban). A minimális gátló koncentráció néhány Staphylococcus-törzzsel szemben az inkorporációs-teszt szerint: aureus aureus lactis Staphylo- Geigy Geigy NCTC a^ re ^ coccus törzs 5002 5005 8340 Smrfch r r s Koncentráció u/ml 10 10 0,1 1 A példa szerinti penicillin só CD50 értéke Staphylococcus aureus Smith-el fertőzött fehér egereknél intramuszkulárisan 2,4 mg/kg, perorálisan 3,4 mg/kg. 5 5. példa: a) 3,04 g ditio-3,3'-dipiridil-2;,2'-dikarbonsavat (előállítását lásd J. Org. Chem. 19, 711—717, 1Ö 1954.) 115 ml abszolút alkoholban oldunk és felmelegítjük 60 C°-ra. Az oldathoz kis adagokban 3,74 g glükózt adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,37 g nátriumhidroxidból és 50 ml abszolút alkoholból 15 készített alkoholos lúgoldatot végül a reakcióelegyet még két óra hosszat keverjük. Az anyagot ezután lehűtjük és 15 perc leforgása alatt 9,25 ig frissen desztillált etiljodidot csepegtetünk hozzá, majd 25°-on két óra hosszat, ezt köve-20 tőén 60°-on 4 óra hosszat keverjük, végül 14 órán át állni hagyjuk. Szűrés után a szűredéket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot pedig felvesszük 50 ml 1 : 1 arányú víz-kloroform rendszerrel. A fázisokat elkülönítjük és a vizes 25 fázist kevés kloroformmal kétszer mossuk. Az oldat pH-ja ekkor mintegy 9-es értékű, ezt 2-n. sósavval 4,7-re állítjuk be és Kutscher— SteudeWéle folyamatos extraháló berendezésben éterrel extraháljuk. A kivonatokból nyert ma-30 . radékot kloroform-éter elegyből átkristályosítjuk és ily módon kapjuk a 3-etiltio-^pikolinsavat 114—116°-on olvadó fehér kristályok formájában. b) Az előbbi vegyületből a 3. példával analóg 35 módon előállított penicillin infravörös színképében (káliumbromid) kimutatható a jellegzetes sáv 5,65 mikronnál. Az anyag baktériumellenes aktivitása megfelel a 3. példában leírtaknak. 40 6. példa: ( K-L alábbiakban felsorolt savakból a 3. példában leírt eljárással további I. képletű penicillineket lehet előállítani. Valamennyi termék infra-45 vörös színképében kimutatható a béta-laktámgyűrűre jellegzetes sáv 5,65 mikron hullámhossznál (káliumbromidban). A minimális gátló koncentráció Staphylococcus aureus Smith-ei szemben inkorporációs teszttel vizsgálva 1 ppm/ 50 MS/ml Sav: Penicillin: S-alliloxi-pikolinsav 3-alliloxi-2.-piridil-55 -penicillin 3jmetiltio-pikolinsav 3-metiltio-2-piridil-penicillin 3-n-propiltio-pikolinsav 3-n-propiltio-2-piridil--penicillin 60 3-alliltio-pikolinsav 3-alliltio-2-piridil-penicillin A találmány továbbá új baktériumellenes szerek előállítására vonatkozik. Ezek hatóanyag-S5 ként valamely I. képletű új penicillint vagy en-4
