154332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav származékainak előállítására

3 154332 4 esetben szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóvá alakítjuk iát. i A II. általános képletű sav acilgyökének bevezetésére különösen alkalmasak az említett sav halogenidjei, elsősorban a klorid és a bromid, anhidridjéi és vegyes anhidridjéi, valamely ;savmegkötőszer jelenlétében, maguk a savak valamilyen vízelvonószer jelenlétében, továbbá e savak azidjai és aktivált észterei, mint pl. a para-nitrofenil-észterek. Savmegkötőszerként a találmány szerinti eljárásban nátrium- vagy káliumihidrogénkarbonát, -karbonát vagy -hidroxid jöhet számításba vizes-szerves oldószeres közegben, továbbá valamilyen tercier szerves bázis, pl. trietilamin, vagy piridin, szerves oldószeres közegben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy kloroformban. Vízmegkötőszerként pl. a diciklohexilkarbodiimid alkalmazható. Vegyes anhidridek alatt értjük egyfelől a II. általános képletű savaknak valamely rövidszénláncú alkánkarbonsavval (különösen ecetsavval) képezett anhidridjeit, másfelől a szénsavfélészterekkel képzett anhidrideket, amelyeket a II. képletű savak és klórhangyasavészterek, (pl. benzil-, :p-nitrojbenzil-, izobutil-, etil- vagy allilészter) reakciójával állíthatunk elő. Az I. általános képletű reakciótermékeket a vizes-szerves oldószeres, vagy szerves oldószeres reakcióközegből pl. úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel (hígítjuk, hidegen megfelelő pH-ig savanyítjuk, és a 6-acilamino-penicillánsavat valamely vízzel nem keveredő szerves oldószerrel felvesszük. Ebből az oldatból az említett savat pl. vizes nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk és a 6--acilamino-penicillánsav nátrium- vagy káliumsójának így kapott vizes oldatát vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk, előnyösen liofilizáljuk. A szerves bázisokkal képezett sókat úgy állítjuk elő, hogy ezeket pl. szerves oldószeres közegben a szabad savakkal reagáltatjuk, (a bázisokra példákat a későbbiekben említünk) vagy a savak alkálifémsóit szerves bázisok sóival pl. hidrokloridjaival reagáltatjuk vizes közegben, majd a kivált sót leválasztjuk és szárítjuk. A fémsókat még úgy is előállíthatjuk, hogy a szerves oldószerben oldott szabad penicillinsavhoz valamilyen ibutanolban oldható fémsót adunk, i(ilyen pl. az alfa-etil-kapronsav káliumsója), majd adott esetben éterrel történő hígítás útján a fémsót kicsapjuk., A találmány szerint előállított új penicillinek sói pl. nátrium-, kálium-, ammónium-, magnézium- vagy kalcium-sók, illetve szerves bázisokkal, így pl. dietilaminnal, trietilaminnal, dietanolaminnal, N-etil-dietanolaminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, l-(béta-hidroxi-etil)-piperidinnel, morfolinnal, prokainnal, benzilaminnal, dibenzilaminnal, l-fenil-2--propikaminnal és egyéb, a penicillin sók előállításánál gyakran használt aminokkal képezett sók lehetnek. v A kiindulási anyagként használt 3-alkoxi- és 3-alkeniloxipikoliinsavakat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy az ismert 3-hidroxipikolinamidokat rövidszénláncú alkánolok és alkenolok reakcióképes észtereivel, így pl. rövidszénláncú alkilhalogenidekkel vagy alkenilhalogenidekkel savmegkötőszerek pl. káliumkarbonát vagy nátriumhidrid jelenlétében reagáltatjuk és a keletkezett 3-alkoxi-, illetve 3-alkeniloxi-pikolinamidokat hidrolizáljuk. A 3-aIkiltio- és 3-alkemltio-pikolinsavakat pl. az ismert 3,3'-ditio-bisz-pikolinsav redukciójával és ezt követően „in situ" alkilezésével nyerhetjük. Így pl. a ditio-vegyület és glükóz alkanolos oldatához szobahőmérsékleten, vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten lassan alkanolos nátronlúg oldatot adagolunk, ezt követően valamilyen rövidszénláncú alkilhalogenidet, pl. metil- vagy etiljodidot, n-propil- vagy n-butil-bromidot csepegtetünk hozzá, majd az anyagot szükség esetén melegítjük és adott esetben a keletkezett észter-vegyületet hidrolizáljuk. Analóg módon állítjuk elő a 3--alkeniltio-pikolinsavakat. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázására szolgálnak anélkül azonban, hogy a találmányt magát ezekre a példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa: a) 69 g (0,5 mól) 3-hidroxl-pikolinamidot (J. Ohem. Soc. 1958. 4466—4470), 69 g (0,5 mól) káliumkarbonátot és 75 g (0,55 mól) n-butilbromidot 800 ml dimetilformamidban reagáltatunk 80°-on keverés közben mindaddig, míg egy "próba vízzel felhígítva kb. 8 pH értékű (3—6 óra). A szuszpenzió szilárd fehér alkatrészei ekkor vízben könnyen oldódnak (káliumbromid). A reakciókeveréket még 5 percig aktív szénnel keverjük, majd szűrjük. A szűredéket vákuumban szárazra bepároljuk, a kapott zöld színű maradékot pedig 300 ml izopropanolbol átkristályosítjuk. 3-n-butoxi-pikolinamidot kapunk csaknem színtelen 102'—103°-on olvadó kristályok formájában. Az anyalúgból további reakcióterméket nyerhetünk ki, ennek olvadáspontja azonos az előbbivel. b) 30 g 3-n-butoxi-pikolinamidot 300 ml 5-n. sósavval forralunk 14 óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva, majd az anyagot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot két ízben egyenként 200 ml izopropanollal melegen extraháljuk. Az egyesített izopropanolos oldatokat szárazra pároljuk és a kapott fahér maradékot a lehető legkevesebb vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját ammóniával 4-es értékre állítjuk be és a kapott sárga oldatot 0°-on állni hagyjuk, mire a reakciótermék lassanként kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk és sorrendben nagyon kevés vízzel, acetonnal, végül éterrel mossuk. Színtelen kristályok formájában kapjuk a 3-n->butoxi-pikolinsavat, op.: 128—130°. Az anyalúgból további anyagmennyiséget nyerhetünk. A további példákban felhasznált alkoxipikolinsavakat (kiindulási anyagok) analóg módszerekkel állíthatjuk elő. c) 1,17 g 3-n-butoxi-pikolinsavat (op.: 128— 10 15 20 25 .-0 o5 40 45 50 55 60 2