154307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású vegyületek előállítására
11 juk, 3%-os citromsav oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyszer éterből és kétszer metanolból átkristályosítjuk. 5 g vörös színű kristályt nyerünk, amely olvadáspontja 190—1(91 C°. RS(A) — 0,90. Ha a ISO—191 C° olvadáspontú vörös, színű kristályokat vizes metanolban szuszpendáljuk, és feleslegben aszkorbinsavas nátriumsóval reagáltatjuk, akkor keverés után átlátszó sárgaszínű oldatot nyerünk, amelyből vizes citromsav oldattal való megsavanyításra a fent kapott termék hidrokinon származéka kristályosodik. A kristályokat szűrjük és vizes metanollal mossuk, a vizes metanol kevés aszkorbinsavat tartalmaz. Sárga kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 154 C°. RS(A) = 0,8.2. 16. példa: 20 g rifamycin S-t 20 ml dioxánban oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 20 ml ciklopropilamint adunk. A reakciókeveréket 3 percig keverés közben reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket a lehető leggyorsabb módon 25 C°-on bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot hosszabb időn keresztül feleslegben káliumferricianid vizes oldatával kezeljük. Végül a kloroformos fázist leválasztjuk, 3%-os citromsav oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformmal 30—50-szeres mennyiségű savval mosott kovasavgélen kromatograf áljuk. A kezdetben sárga színű eluátum változatlanul maradt rifamycin S-t tartalmaz. A következő vörösre színezett frakcióban a kívánt reakciótermék található. Ez utóbbi frakció bepárlása után nyert maradékot metanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. Vörös színű kristályok alakjában 3 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 162—170 C°. RS ( A )=0,58. A 162—170 C° olvadáspontú kristályokat kínon redukciója végett vizes metanolban szuszpendáljuk és keverés közben felesleges aszkorbinsavas nátriummal elkeverjük. Rövid idő eltelte után átlátszó sárga színű oldatot nyerünk, amelyből citromsavval és konyhasó oldattal való kezelés után a kívánt hidrokinon kloroformmal kirázható. A hidrokinont vizes metanolból kristályosítjuk, a termék olvadáspontja 193—195 C° (bomlik). RS ( A ) = 1,0. 17. példa: 30 g rifamycin S-t a lehető legkisebb mennyiségű dioxánban oldunk, majd az oldathoz élénk keverés közben szobahőmérsékleten 30 ml benzilamint adunk. Ha vékonyrétegkromatogramos analízis alapján rifamycin S már csak csekély mennyiségben mutatható ki, akkor a reakciót jég, felesleges citromsav oldat és kloroform hozzáadásával megszakítjuk. A kloroformos oldatot feleslegben vizes káliumferricianid oldattal egy ideig erősen elkeverjük, végül leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1,5 kg kovasavgélen kromatograf áljuk. Eluálószerként 12 9 :1 arányú benzol-aceton elegyet használunk. Először a rifamycin S eluálódik, ezután pedig a kívánt reakciótermék. Az utóbbit végleges tisztítás céljából a 16. példa szerinti módon hidro-5 kinonná átalakítjuk, a kapott hidrokinont pedig éterből többször átkristályosítjuk. Ily módon 5 g 3H(benzilamino)-rifamycin-SV-t kapunk, amelynek olvadáspontja 151—152 C°. 10 18. példa: A 9. példával analóg módon 20 g rifamycin S-t 10 ml dioxánban oldunk, az oldathoz 20 ml homopiperidint adunk. A reakció során nyert 15 3-homapiperidinil-rifamycin S-t éterből átkristályosítjuk, amikoris borvörös kristályokat nyerünk, amelyeknek olvadáspontja 218—220 C° (bomlás közben). A megfelelő hidrokinont metanolból sárga prizmák formájában kristályosít-20 juk, a kapott kristályok olvadáspontja 190— 191 C°. RS ( A ) = 1,30. 19. példa: 25 A 9. példával analóg módon 30 g rifamycin S-t 20 ml dioxánban 20 ml N-metil-tetrahidrofurfurilaminnal reagáltatjuk. A reakció folytán 20 g 3-(N-metiltetrahidorofurfurilamino)-rifamycin S-t kapunk, éteres átkristályosítás után, 30 ibolyásfekete színű kristályok formájában. A termék olvadáspontja 211—212 C°. A megfelelő hidrokinon Rs (A)-értéke 1,10. 20. példa: 35 Parenterális adagolásra alkalmas 3-morfolino-rifamycin SV-t tartalmazó gyógyászati készítményeket a következő módon állítunk elő: 50 mg 3-morfolino-rifamycin SV nátriumsóját 40 1 ml desztillált vízben oldjuk. Ezt az oldatot —30 C°-on liofilizáljuk. Az így nyert szárított terméket pl. 50 ml desztillált vízzel vagy 100 ml fiziológiás nátriumklorid oldattal hígítjuk, így injekciós oldatot állítunk elő. 45 21. példa: Kapszulás adagolásra alkalmas, 3-morfolino-rifamycin SV-t antibiotikumként tartalmazó 50 gyógyászati készítményeket az alábbi összetételben állítunk elő: 3-morfolino-rifamycin SV 150 mg etilcellulóz 3 mg 55 sztearinsav 3 mg 156 mg Előállítás: I. Etilcellulózt ás sztearinsavat húszszoros 60 mennyiségű metilénkloridban feloldunk. II. Megfelelő keverőberendezésiben a 3-morfolin-j-ifamycin SV-t az I. oldattal homogén módon elkeverjük, a keveréket végül 3—5 mm lyukbőségű szitán áttörjük és 40 C°-ot meg nem 65 haladó hőmérsékleten szárítjuk. 6
