154307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású vegyületek előállítására
154307 10 9. példa: 30 g rifamycin S-t 300 ml dioxánban oldunk és az oldathoz 18 g piperidint adagolunk. A reakciókeveréket vízfürdőn mindaddig melegít- 5 jük, míg vékonyréteg-kromatogramos elemzés alapján a rifamycin S teljes egészében lereagált. Ekkor kloroformot, vizet és 30 g káliumferricianid vizes oldatát adjuk a reakciókeverékhez és egy ideig erőteljesen összerázzuk. Az io összerázott reakciókeveréket semlegesítjük, a kloroformos fázist leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az oszlopot pedig növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó kloroform- 15 mai eluáljuk. Az eluátum azon frakcióit gyűjtjük össze, amelyek ibolyásbarna színűek és a 3-piperidinil-rifamycin S-t tartalmazzák. A termék Rs'CO^értéke 1,10. A termék éterből átkristályosítható, a kapott fekete színű, durva kris- 2C tályok olvadáspontja 200 C°. A megfelelő hidrokinont metanolból átkristályosítjuk, amikoris olvadáspontja 190—191 C°. Rs (c)=l,ll. 25 10. példa: 100 g rifamycin S-t 800 ml dioxánban oldunk és az oldathoz 70 g N-metil-piperazint adunk. 30 A reakciókever éket addig melegítjük vízfürdőn, míg vékonyrétegkromatogramos ellenőrzés alapján az összes jelenlevő rifamycin S átalakul. A reakció lezajlása után kloroformot, vizet és 100 g káliumferricianid vizes oldatát adagoljuk és 35 egy ideig a keveréket erősen összerázzuk. Az összerázott keveréket semlegesítjük és a kloroformos fázist leválasztjuk. A kloroformos fázisból a kívánt reakcióterméket 5%-os citromsav oldattal való többszöri kifázás útján nyerjük. 40 A citromsavas oldatot semlegesítjük, kloroformmal kirázzuk, a kivonatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 g kovasavgélen szűrjük, a szűrőről való leoldáshoz 5—'10% metanolt tartalmazó kloroformot 45 használunk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. Vörös prizmák formájában 3^(N'-metil-piperazinir)-rifamycin S-t kapunk, amelynek olvadáspontja 169 C°. RS (B)= = 0,66. Ha a fenti terméket vízben szuszpen- 50 dáljuk, és a szuszpenzió feloldásáig citromsavval kezeljük, akkor a vízből vagy vizes metanolból jól átkristályosítható citrátsót nyerhetünk. A citrát olvadáspontja 197—200 C°. 55 Ha a 3j(N'-metilpiperazinil)-rifamycin S-t metiljodidban feloldjuk, akkor kristályos sötétvöröses-barna metojodid származékot nyerjük, amelynek bomláspontja 200 C° felett van. Ha metojodid származékot vízben oldjuk és Amber- 60 lite (IRA—400-kloridciklusban) oszlopon feldolgozzuk, akkor a metoklorid származékot nyerhetjük. A 3-i(iN'-metilpiperazinil)-rifamycin SV vizes metanolból átkristályosítható. A termék olva- 65 dáspontja 206—209 C°. Rs < c ) = 0,00, R S ( B ) == = 0,28. 11. példa: A 9. példa szerinti módon 50 g rifamycin S-t 35 g morfolinnal reakcióba viszünk. A kapott 3-morfolino-rifamycin S olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után 213 C°. RS (A) — = 1,11. 12. példa: 30 g rifamycin S-t 31 g N-karbetoxipiperazinnal a 9. példa szerinti módon reakcióba viszünk. Ekkor 3-(N'-karbetoxij piperazinil)-rifamycin S-t kapunk, amelyet éterből kristályosítunk. A termék 340 C°-ig nem olvad. RS <A) = 0,70. A megfelelő hidrokinon Rs ( c )-értéke 1,11. 13. példa: A 9. példa szerinti módon 30 g rifamycin S-t 16 g pirrolidinnel reagáltatunk, amikoris 3-pirrolidinil-rifamycin S-t kapunk. A termék olvadáspontja éterből való átkristályosítás után 189 C°. RS ( A ) = 0,72. A megfelelő hidrokinon Rs (c)-értéke 0,91. 14. példa: 30 g rifamycin S-t az oldáshoz éppen elegendő mennyiségű dioxánban felődünk és az oldathoz szobahőmérsékleten erős keverés közben 30 g N-(2-aminoetil)-morfolint adunk. 6 perc eltelte után a reakciót kloroform és feleslegben alkalmazott citromsav hozzáadása, valamint hűtés és keverés útján megszakítjuk. A reakciókeveréket felhígítjuk vízzel és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivonatot hosszabb ideig feleslegben alkalmazott vizes káliumferricianid oldattal rázzuk, a káliumferricianid oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal lúgosítjuk. A kloroformos oldatot végül szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából 1,5 kg kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Először rifamycin S eluálódik, végül pedig sötétborvörös színű oldat formájában a kívánt reakcióterméket nyerjük. A terméket éterből, majd kétszer vizes metanolból átkristályosítjuk, amikoris 4,8 g sötétvörös színű durva kristályokat nyerünk, amelyek 350 C°-ig nem olvadnak. RS (B) = 0,90. A megfelelő hidrokinon Rs ( B )-értéke 0,36. 15. példa: 20 g rifamycin S-t 30 ml dietilaminban oldunk és 30 percig szobahőmérsékleten keverésben tartjuk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük és a kloroformos kivonatot hosszabb ideig feleslegben alkalmazott vizes káliumferricianid oldattal összerázzuk. Ezután az időközben barnásvörös színre elszíneződő kloroformos fázist leválaszt-5
