154307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású vegyületek előállítására
7 154307 6 meg, akkor sok vizet adunk hozzá és a vizes fázis elszíntelenedéséig kloroformmal extrahálunk. Az egyesített kloroformos kivonatokat konyhasó oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék 90%-os vizes metanolból vagy metanolból sárga prizmákban kristályosítható. Rs (c) — 0,62. 2. példa: Az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban metilamin helyett 16 g etilamint reagáltatunk. Ekkor 3-etilamino-rifamycin S-t nyerünk, amelynek olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után 258—260 C°. RS ( A ) = 0,64. A megfelelő hidrokinon Rs i(c)^értéke 0,70. 3. példa: 50 g rifamycin S-t az 1. példával analóg módon 22 g etanolaminnal reakcióba viszünk, amikoris 3-(2'-hidroxietilamino)-rifamycin S-t kapunk. A termék olvadáspontja metanol-éter-oldószerelegyből való átkristályosítás után 340 C°-nál magasabb. RS (A) = 0,42. A megfelelő hidrokinon bomláspontja 185 C° fölött van. RS Í(C) = 0,46. 4. példa: 30 g rifamycin S-t 200 ml dioxánban oldunk és forrponton tartott vízfürdőn az oldathoz 12,5 g izopropilamint adagolunk. A melegítést addig folytatjuk, míg a kezdetben sötétibolyaszínű oldat sárgásbarna színre változik. Ekkor az oldatot gyorsan lehűtjük, kloroformot, továbbá vizet és 30 g kiáliumferricianid vizes oldatát adagolunk, majd egy ideig az elegyet erőteljesen összerázzuk. Rázás után a reakcióelegyet semlegesítjük, a kloroformos fázist leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluáláshoz pedig növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 3-izopropilamino-rifamycin S-t az eluátum gyorsan vándorló barnásvörös színű részében találjuk. A termék vékonyrétegkromatogrammal nyert Rs !U)-értéke 0,72. A nyersterméket vizes metanolból átkristályosítjuk, amikoris sötétvörös kristályok formájában 5,5 g tiszta terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 168—170 C°. A megfelelő hidrokinon olvadáspontja vizes metanolból való átkristályosítás után 165—170 C°. Rs (c) = 0,77. 5. példa: 50 g rifamycin S-t 36 g n-hexilaminnal az 1. példa szerinti módon reakcióba viszünk. Ek, kor amorf anyag formájában 3-hexilamino-rifamycin S-t nyerünk, amelynek Rs ( A )-értéke 1,00. A megfelelő hidrokinon Rs ( c )-értéke 0,86. 6. példa: 50 g rifamycin S-t 36 g ciklohexilaminnal a 4. példa szerinti módon reagáltatunk. A reakció 5 eredményeképpen amorf anyag formájában 3--ciklohexilamino-rifamycin S-t kapunk, amelynek RsOO-értéke 1,00. A megfelelő hidrokinon olvadáspontja éterből való átkristályosítás után 161—162 C°. 10 Rs (c) = 0,85. 7. példa: 50 g rifamycin S-t 200 ml dioxánban oldunk, 15 az oldathoz 42 g NjN'-dietil-etiléndiamint adunk. Az oldatot addig hagyjuk állni, míg a kezdetben sötétibolyaszínű oldat sárgásbarnára változik. Ekkor az oldathoz kloroformot, vizet és 50 g káliumferricianid vizes oldatát adjuk, és egy 20 ideig s a keveréket erősen átrázzuk. Az átrázott elegyet semlegesítjük és a kloroformos fázist leválasztjuk. A kloroformos fázisból többszörös 1%-os citromsav oldattal való extrakcióval 3--(2'-dietilamino-etilamino)-rifamycin S-t nye-25 rünk. A citromsavas oldatot semlegesítjük, klororformmal kirázzuk, a kloroformos oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék kovasavgélen történő kromatografálása és növekvő mértékben metanolt tar„_ talmazó kloroformmal történő eluálása során először vörösszínű, majd ibolyásbarna eluátumokat nyerünk, amelyek a kívánt terméket tiszta állapotban tartalmazzák. Az eluátumokat bepároljuk és a maradékot alkoholból vagy vizes metanolból átkristályosítjuk, amikoris feketésbarna színű kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 300 C° felett van. RS ( B ) = 0,80. A megfelelő hidrokinon Rs -értékei a következők: Rs ,( c ) = 0,03, R S >( B ) = 0,44. 8. példa: 50 g rifamycin S-t 200 ml dioxánban oldunk, 45 az oldathoz 50 g aminoacetaldehid-dietilacetált adunk. Az oldatot állni hagyjuk, amíg a kezdetben sötétibolya színű oldat sárgásbarna színűvé válik. Ekkor kloroformot, vizet és 50 g káliumferricianid vizes oldatát adagoljuk és az 50 elegyet egy ideig erőteljesen összerázzuk. Az összerázott elegyet semlegesítjük, a kloroformos fázist leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 50% dioxán és 50% 2 n sósav keverékében oldjuk és 15 percig állni 55 hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket konyhasó oldattal felhígítjuk, éterrel kirázzuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. Tisztítás céljából a bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk többízben, amikoris az eluáláshoz nö-60 vekvő mennyiségben metanolt tartalmazó étert vagy kloroformot alkalmazunk. Az eluátum ibolyás-barna színű frakcióiban található a 3-etilalamino-rifamycin S, amelynek Rs U)-értéke 0,80. 65 A megfelelő hidrokinon Rs ( c )-értéke 0,91. 4
