154285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fentiazinkarbonsavak és származékaik előállítására

5 amelyben R helyén dialkilaminoalkoxi-, pl. dietilaminoetoxi-csoport áll. A találmány szerinti eljárás kiterjed a fentemlített észterek [oly (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R helyén dialkilaminoalkoxi-csoport áll] nem-toxikus sóinak előállítására is; e sókat a megfelelő nem toxikus szerves bázisból ós szervetlen savból képezzük. A találmány szerinti eljárással előállítható bázisokat nem toxikus addíciós sóik alakjában is alkalmazhatjuk; ezeket oly módon nyerhetjük, hogy a bázist valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savval, mint sósavval, brómhidrogénsavval, maleinsavval, emibonsavval, etándiszulfonsavval, kénsavval, foszforsavval, szulfamilsawal stb. reagáltatjuk; alkalmazhatjuk továbbá ezeket a vegyületeket rövidszénláncú alkilbromidokkal, alkiljodidokkal, alkilkloridokkal, etilénklórhidrinnel, metüénszulfáttal, benzilhalogenidekkel vagy más kvaternérező vegyülettel képezett kvaternérsók alakjában is. A sók és kvaternérszármazékok előállítása az ismert módszerek szerint történhet. Előnyösen a hidrokloridot vagy a szulfátot használjuk gyógyászati célokra. A só előállítása során a savat feleslegben, 1 mól bázisra számítva 3 mól-egyenértékig terjedő menynyiségben is használhatjuk. Kiterjed a találmány az R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett, gyógyszerészeti szempontból elfogadható (nem-toxikus) sóinak előállítására is. Ezek a sók is könnyen előállíthatók az ilyen célra ismert módszerekkel. Az (I) általános képletű savat valamely vízzel elegyíthető szerves oldószeres, pl. acetonos vagy etanolos közegben a kívánt szerves vagy szervetlen bázis számított mennyiségével reagáltathatjuk és a sót a reakcióelegy betöményítése és lehűtése útján különíthetjük el; eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a savat valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, pl. etiléterben vagy kloroformban a bázis feleslegével kezeljük, amikoris a kívánt só közvetlenül kiválik a reakcióelegyből. Bármely olyan sót előállíthatunk, amelynek kationja nem toxikus és amely gyógyszerészeti szempontból elfogadható és eléggé stabil; az ilyen sók példáiként az ammóniumsók, trimetilammóniumsók és egyéb nitrogéntartalmú bázisokkal képezett sók említhetők, előnyösebbek azonban az alkálifémsók, különösen a nátrium-és káliumsók. Ezeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű savat a kívánt hidroxiddal, mint ammónium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk valamely erre alkalmas vizes közegben. Az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R helyén egy -NRR' csoport áll, előnyösen oly módon is előállíthatjuk, hogy a kívánt módon helyettesített fentiazinkarbonsav kloridját ammóniával (előnyösen vízmentes ammóniával) vagy valamely erre alkalmas aminnal megfelelő (előnyösen szerves) oldószerben reagáltatjuk. 6 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjának további részleteit az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a pél-5 dákra korlátozva. 1. példa: 2-trifluormetil-fentiazin-1 -karbonsav (IVb) 10 előállítása 16 g 2-trifluormetil-fentiazin 400 ml vízmentes éterrel készített oldatát nitrogén-légkörben 0—10 C° hőmérsékletre hűtjük le és 382 ml oly 15 hexános butillitium-oldatot adunk hozzá, amely 100 ml-ben 10,5 g butillitiumot tartalmaz. Az elegyet keverés közben 6 óra hosszat tartjuk 5—10 C° hőmérsékleten, majd gyorsan ráöntjük zúzott szárazjégre. Az így lehűlt oldatot keverés 20 közben addig kezeljük híg (10%-os) sósavval, míg az alkálit teljesen semlegesítettük. A szerves oldószeres réteget ezután elkülönítjük és 1%-os vizes nátrium-hidroxioldattal addig kivonatoljuk, míg a kivonat mintája megsavanyítás hatá-25 sara már gyakorlatilag nem mutat kiválást. Az egyesített vizes kivonatokat híg sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk és a kiváló olajszerű terméket megdermedésig keverjük. A megszilárdult terméket azután elkülönítjük és vízzel mossuk. 30 Az így kapott nyers szilárd terméket 300—500 ml vizes nátriumhidroxidoldatban újból feloldjuk. A kapott színes oldatot „Darco" adszorbenssel színtelenítjük és leszűrjük, a szüredéket pedig 25%-os vizes foszforsavoldattal óvatosan 6 35- pH-értékre állítjuk be. Az elegyet azután szobahőmérsékleten kb. 1 óra hosszat keverjük, majd a levált szilárd terméket elkülönítjük. Az így kapott szilárd terméket tisztítás céljából újból feloldjuk 75 nil forró jégecetben. A 40 forró oldatot leszűrjük és a szüredéket egyenlő térfogatú trifluorecetsawal hígítjuk. Az elegyet leszűrjük, lehűtjük és a különváló kristályos szilárd terméket elkülönítjük, híg petroléterrel mossuk, majd megszárítjuk. Narancssárga színű 45 szilárd termék alakjában kapjuk a 2-trifluormetil-fentiazin-1-karbonsavat, amely 199—200 C°-on olvad. 2. példa: A 8-trifluormetil-fentiazin-l-karbonsav (IVa) elkülönítése. Az 1. példa szerinti módon kapott 0,7 g nyers 55 fentiazin-karbonsav elegyet alumíniumoxidon (Wpelm, 4. aktivitás) kromatografáljuk és előhívószerként 1% trietilamint tartalmazó metanolt alkalmazunk. Három frakciót kapunk, egy gyorsan mozgó látható sávot (2-trifluormetil-60 fentiazin), egy közepesen mozgó látható sávot (2-trifluormetil-fentiazin-l-karbonsav) és egy lassan mozgó látható sávot. Az utóbbi frakciót tartalmazó eluátumokat csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot híg alkálioldat-65 ban feloldjuk, az oldatot szűrjük és 50%-os 3