154279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptadién-származékok előállítására

154279 b) Egy VIII általános képletű reakcióképes észtert — ebben a képletben Y a fenti jelentésű, R" pedig 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy IX általános képletű 11-piperazino-dibenzo [a, d] cikloheptadiénnel reagáltatunk— ebben a képletben a piperazingyűrű adott esetben egy vagy több metilcsoportot hord. Előnyösén közömbös szerves oldószerben, például etanolban dolgozunk, célszerűen az oldószer forráspontján, és kondenzálószerként a IX általános képletű termék feleslegét használjuk. A VI általános képletű vegyületek a X általános képletű alkoholból állíthatók elő a reakcióképes észtereknek a megfelelő alkoholból való előállítására használt ismert módszerek szerint. A X képletű alkohol ä XI képletű ketonból állítható elő, redukcióval. Ezt a redukciót ketonok alkoholokból való előállítása hagyományos módszerei szerint hajthatjuk végre, a ciáncsoportot változatlanul hagyva, pl. alkálibórhidrid segítségével. A XI általános képletű vegyület egy 2--halogénjll-oxo-dibenzo-[a,d]cikloheptadiénből állítható elő a halogénszármazékok cianoszármazékokká való átalakításának szokásos módszerei szerint. A 2-halogén-ll-oxo-dibenzo [a, d] cikloheptadién maga egy XII képletű vegyület cikíizálásával készíthető — ebben a képletben Hal halogénatomot, pl. brómot képvisel. Ezt a ciklizálásí, előnyösen a XII általános képletű termékeknek polifoszforsav vagy észterei jelenlétében előnyösen 60 és 180 C° között való hevítésével hajthatjuk végre. Ami a XII képletű termékeket illeti, ezek egy XIII képletű ortobenzilbenzoésavból készíthetők egy sav magasabb homológjává való átalakítása ismert módszerei szerint. A XIII képletű savat metilalköhollal reagáltatva észterifiíkáljuk, és a kapott észtert a XIV képletű alkohollá redukáljuk. : Ez az alkohol alkalmas halogénezőszerrel, elsősorban klórozószerrel, pl. tionilkloriddal, vagy brómozó szerrel, pl. hidrogénbromiddal, kezelve XV általános képletű terméket ad -r— ebben a képletben Hal' halogénatomot; elsősorban klórt jelent. Alkálicianiddal reagáltatva a XV képletű vegyület nitrillé alakul, amelynek hidrolízise a kívánt .savhoz j(XII) vezet. -:: A XIII képletű savak önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő. Egyik előnyös módszer szerint aíFriedel-Crafts reakció' körülményei között ftálsavanhidfidet egy XVII általános képletű vegyülettel reagáltatunk— ebben a képletben Hal jelentése azonos a fent megadottal .— mire egy XVIII általános képletű orto-arilbenzoésav képződik, majd ezt a XIII képletű kívánt savvá redukáljuk. . Ezt az utóbbi műveletet önmagában ismert módszerek szerint hajthatjuk végre, pl. hidrogénnel hidrogénező katalizátor, pl. palládium jelenlétében, vagy redukálószér,. pl. ammóniás közegben cink hatására. Az I általános képletű terméket adott esetben megtisztíthatjuk fizikai módszerekkel, mint pl. desztilláció, kristályosítás, kromotográfia, vagy kémiai úton (pl. sót képezve, azt kikristályosítya, majd lúgos közegben elbontva). Ezekben a műveletekben a só anionjának a természete közömbös, az egyetlen követelmény, hogy a só jól 5 definiált legyen és könnyen lehessen kikristályosítani. A találmány szerinti eljárással készült termékek savakkal addíciós sóikká, továbbá kvatemer ammóniumsóilkká alakíthatók át. 10 Addíciós sók előállítására a vegyületeket alkalmas oldószerekben savakkal .reagáltatjuk, szerves oldószerként pl. alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott szénhidrogéneket használunk; a képződött só esetleges bepárlás után 15 kicsapódik az oldatból, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A kvatemer ammóniumsókat a termékeknek észterekkel, adott esetben szerves oldószer jelenlétében, közönséges hőmérsékleten vagy gyor-30 sabban enyhe hevítéssel való reagáltatása útján állíthatjuk elő. A találmány szerint készült termékeknek, valamint addíciós sóiknak és kvatemer ammóniumsóiknaik értékes farmakodinamikai tulajdon^ 25 ságai vannak; nagyon hatásosak különösen a középponti idegrendszerre, mint neuroleptikumok, nyugtatószerek és levertség elleni szerek; hasonlóan hatásosak - hisztamingátló, szerotoningátló, érzéstelenítő, görcsoldó és hányás el£0 leni szerekként. Fiziológiai állatkísérletekben orálisan adott 0,1—10 mg/kg állatsúly adagok jó eredményeket adtak. Gyógyászati alkalmazásra a találmány szerinti vegyületeket akár a bázis, akár addíciós sója g5 vagy kvatemer ammóniumsója alakjában felfelhasználhatjuk, feltéve, hogy a sók gyógyászatilag elfogadhatók, azaz a használt adagokban nem toxikusak. Gyógyászatilag elfogadható addíciós sókként 40 megemlíthetők szervetlen savak sói, pl. hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, vagy szerves savak sói, pl. acetátok, propionátok. szukcinátok, benzoátök, fumarátok, maleátok, teofillenacetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, 45 metilénbisz-^-oxinaftoátdk, vagy a megfelelő savak helyettesített származékai. Gyógyászatilag elfogadható kvatemer ammóniumsókként megemlíthetők szervetlen vagy szerves savak származékai, mint pl. a klór-, 50 bróm- vagy jódmetilátok, -etilátok, -allilátok vagy -benzilátök, a metil- vagy etilszulfátok, a benzilszulfonátok vagy ezeknek a vegyületeknek helyettesített származékai. A következő példák szemléltetik a találmány 55 gyakorlati alkalmazását, anélkül, hogy a terjedelmét korlátoznák 1. példa: fi() 6,9 g mettljodidnak 50 ml vízmentes éterben 0,77 g lítiummal való reagáltatása útján előállított vízmentes éteres metillítium-oldatot —-20 C°ra hűtünk, és hozzáadunk 5,6 g 2~ciano-!

ll-:(4--metil-piperazino)-dilbenzo[a,d]!ciikloiheptadiént. «5 A reakciókeveréket 30 perc'alatt szobahőmér-2