154272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citozin vegyületek előállítására
154272 10 az ammóniumklorid eltávolítása céljából, majd elkülönítjük és aktív szénnel történő kezelés után vizes oldatból, ezt követően etilacetátból kristályosítva kapjuk az l-4zobutiluracilt; o.p. 94—95 C°. 121,7 g 1-izobutiluracil, 64,2 g foszforpentaszulfid és 1500 ml piridin elegyét keverés és visszafolyatás közben 4 órán keresztül forraljuk. A szupernatáns oldatot dekantálással elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a szirupszerű maradékot 600 ml meleg 5%-os ammóniában oldjuk. Az alkalikus oldatot aktív szénnel történő kezeléssel derítjük, majd sósavval pH 2—3 értékre megsavanyítjuk. A savanyú reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált 1-izobutil-4-tiouracilt elkülönítjük és etanolból kristályosítjuk; o.p. 91—93 C°. 33 g l-izobutil-4-tiouracil, 300 ml cseppfolyós ammónia és 1200 ml metanol elegyét nyomásálló készülékben 120 Cc -on 24 órán át hevítjük. Lehűlés után nyers 1-izobutilcitozin csapadékot kapunk, melyet szűrés útján elkülönítünk. A szűredéket betöményítjük és hűtjük, ezáltal további anyagmennyiséget kapunk az 1-izobutileitozinból. A szilárd nyersterméket egyesítjük és híg sósavban oldjuk. A savas oldatot aktív szénnel derítjük, meglúgosítjuk és így kicsapjuk a tisztított 1-izobutilcitozint; o.p. 256—257 C° acetonitrilből történő átkristályosítás után. 16 g 1-izobutilcitozinhoz és 1000 ml piridinhez 55 C°-on keverés közben részletekben 22,2 g nitrobenzolszulfonilkloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül 65 C°-on, majd további 16 órán keresztül 45 C°-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot forró vízzel keverjük, a kapott szilárd anyagot elkülönítjük és 480 ml meleg 5%-os vizes ammóniában oldjuk. Az alkalikus oldatot szűrjük és sósavval megsavanyítjuk. A kivált N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-izobutilcitozint elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk; op. 175—178 C°. Hasonló módon készítjük a következő N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-rövidszénláncú alkil-citozin származékokat, kiindulási anyagként minden egyes esetben valamilyen 5-ciano^l-(rövidszénláncú alkil)-uracil vegyületet használva; a) 5-ciano-l-szek.-butiluracilből kiindulva, 1--szek.-butiluracil; op. 108—113 C° (etilacetátból kristályosítva); l-szek.-butil-4-tiouracil, op. 96— 97 C° (etanolból); és l-szek.-butilcitozin, op. 217—220 C° (acetonitrilből) intermediereken keresztül kapjuk az N-(p-nitrofoenzol-szulfonil)-l-szek.-butilcitozint, op. 197—199 C°. b) l-n-butil-5-ciano-uracilből kiindulva, 1-n-butiluracil, op. 102—103,5 C° (vízből); 1-n-butil-4-tiouracil, op. 68—70 C° (izopropilalkoholból); és 1-n-butilciitozin, op. 228,5—230,5 C° (etanolból) intermediereken keresztül kapjuk az N^(p-nitrobenzolszulfonil)-l-n-butilcitozint, op. 152— 154 C°. c) 5-ciano-l-izopropiluracilból kiindulva, 1--izopropiluracil, op. 131—133 C° (vízből); 1-izopropil-4-tiouracil, op. 147—149 C° (etanolból); és 1-izopropilcitozin, op. 201—202,5 C° (etanolból) intermediereken keresztül kapjuk az N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-izopropileitozint, op. 200,5—203 C°. d) 5-ciano-l-n-propiluracilből, 1-n-propiluracil, op. 119,5—121 C° (vízből); l-n-propil-4-5 tiouracil, op. 88,5—89,5 C° (izopropilalkoholból); és l-nnpropileitozin, op. 256—258 C° (etanolból) intermediereken keresztül kapjuk az N^(p-nitrobenzolszulfonil)-l-n-propilcitozint, op. 154,5— 155 C°. 10 8. példa: 41,5 g redukált vas, 1,0 ml jégecet és 500 ml víz elegyét keverés közben 1 órán át forraljuk 15 visszafolyató hűtőt alkalmazva. A reakcióelegyhez ezután 12,8 g N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-allilcitozint adunk, majd visszafolyatás és keverés közben további 1 órán keresztül forraljuk. Az elegyet lehűtjük és 360 ml etanolt adunk 20 hozzá, végül keverés és visszafolyatás közben még egy órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 40 ml tömény vizes ammóniával kezeljük, jéggel hűtjük és szűrjük. A szűredéket mintegy 250 ml térfogatra betöményít-25 jük és egy kevés vizes ammóniát adunk hozzá, majd az oldatot szűrjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált N-szulfanilil-1-allilcitozint elkülönítjük, szárítjuk és acetonitrilből kristályosítjuk; op. 165—167 C°. c0 A vegyület lítiumsóját úgy kapjuk, hogy 6,12 g N-szulfanilil-1-allilcitozint 0,48 g lítiumhidroxiddal együtt 50 ml szobahőmérsékletű vízben oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten és csökkentett 35 nyomáson szárazra pároljuk, majd a szilárd sót elkülönítjük és szárítjuk. A fenti eljárás során kiindulási anyagként használt N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-allilcitozint a következőképpen állítjuk elő. 477 g a-ciano-/?-40 -etoxi-N-(karbetoxi)-akrilamid 1000 ml abszolút etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és eközben lassan 279 g (367 ml) allilamint adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben még 30 per-45 cig forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 230 ml tömény sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, - majd a savas reakcióelegyet a kristályos 1-allil-5-cianouracil kinyerése céljából lehűtjük, az anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk; op. 50 149-452 C°. 306,9 g l-allil-5-cianouraeil, 924 ml víz, 924 ml jégecet és 924 ml tömény sósav elegyét visszafolyatás közben 50 órán keresztül forraljuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson mintegy 300 ml térfogatra bepároljuk. A 55 maradék állás közben megszilárdul, ezt az ammóniumklorid eltávolítása céljából meleg vízzel extraháljuk, majd elkülönítjük és vízből kristályosítva kapjuk az 1-allil-uracilt; op. 105— 108 C°. 65 g 1-alliluracil, 28,5 g foszforpenta-60 szulfid és lilOO ml piridin elegyét keverés és visszafolyatás közben 4 órán keresztül forraljuk. A szupernatáns oldatot dekantálással elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a szirupszerű maradékot 600 ml meleg 5%-os 65 vizes ammóniában oldjuk. Az alkalikus oldatot 5
